Extracte d'Epimedium (herba de cabra calenta): la icariïna esdevé una nova esperança en la lluita contra el càncer urotelial

El carcinoma urotelial és un dels càncers urinaris més comuns, i la recurrència tumoral i la metàstasi són els principals factors pronòstics. El 2023, s'estima que es diagnosticaran 168.560 casos de càncer urinari als Estats Units, amb aproximadament 32.590 morts; aproximadament el 50% d'aquests casos són carcinomes urotelials. Malgrat la disponibilitat de noves opcions de tractament, com la quimioteràpia basada en platí i la immunoteràpia basada en anticossos PD1, més de la meitat dels pacients amb carcinoma urotelial encara no responen a aquests tractaments. Per tant, hi ha una necessitat urgent d'investigar nous agents terapèutics per millorar el pronòstic dels pacients amb carcinoma urotelial.

IcariinL'ICA (ICA), el principal ingredient actiu d'Epimedium, és un tònic, afrodisíac i antireumàtic de la medicina tradicional xinesa. Un cop ingerit, l'ICA es metabolitza a icartina (ICT), que després exerceix els seus efectes. L'ICA té múltiples activitats biològiques, com ara la regulació de la immunitat adaptativa, les propietats antioxidants i la inhibició de la progressió tumoral. El 2022, les càpsules d'icaritina amb ICT com a ingredient principal van ser aprovades per l'Administració Nacional de Productes Mèdics de la Xina (NMPA) per al tractament de primera línia del carcinoma hepatocel·lular inoperable avançat. A més, va mostrar una eficàcia significativa per prolongar la supervivència global dels pacients amb carcinoma hepatocel·lular avançat. L'ICT no només mata directament els tumors induint l'apoptosi i l'autofàgia, sinó que també regula el microambient immunitari tumoral i promou la resposta immunitària antitumoral. Tanmateix, el mecanisme específic pel qual l'ICT regula el TME, especialment en el carcinoma urotelial, no s'entén completament.

Recentment, investigadors del Departament d'Urologia de l'Hospital Huashan de la Universitat de Fudan han publicat un article titulat "La icaritina inhibeix la progressió del càncer urotelial suprimint la infiltració de neutròfils mediada per PADI2 i la formació de trampes extracel·lulars de neutròfils" a la revista Acta Pharm Sin B. L'estudi va revelar queicariïnava reduir significativament la propagació i la progressió del tumor alhora que inhibia la infiltració de neutròfils i la síntesi de NET, cosa que indica que l'ICT pot ser un nou inhibidor dels NET i un nou tractament per al carcinoma urotelial.

La recurrència tumoral i la metàstasi són les principals causes de mort en el carcinoma urotelial. En el microambient tumoral, les molècules reguladores negatives i els múltiples subtipus de cèl·lules immunitàries suprimeixen la immunitat antitumoral. El microambient inflamatori, associat amb neutròfils i trampes extracel·lulars de neutròfils (NET), promou la metàstasi tumoral. Tanmateix, actualment no hi ha fàrmacs que inhibeixin específicament els neutròfils i els NET.

En aquest estudi, els investigadors van demostrar per primera vegada queicariïna, un tractament de primera línia per al carcinoma hepatocel·lular avançat i incurable, pot reduir els tumors neuroendocrins (TNE) causats per la NETosi suïcida i prevenir la infiltració de neutròfils en el microambient tumoral. Mecànicament, l'ICT s'uneix i inhibeix l'expressió de PADI2 en els neutròfils, inhibint així la citrul·linació d'histones mediada per PADI2. A més, l'ICT inhibeix la generació de ROS, inhibeix la via de senyalització MAPK i suprimeix la metàstasi tumoral induïda per NET.

Alhora, l'ICT inhibeix la citrul·linació d'histones tumorals mediada per PADI2, inhibint així la transcripció de gens de reclutament de neutròfils com ara GM-CSF i IL-6. Al seu torn, la regulació a la baixa de l'expressió d'IL-6 forma un bucle de retroalimentació regulador a través de l'eix JAK2/STAT3/IL-6. Mitjançant un estudi retrospectiu de mostres clíniques, els investigadors van trobar una correlació entre els neutròfils, els tumors neuroendocrins (NET), el pronòstic del Ca de l'UC i l'escapament immunitari. L'ICT combinat amb inhibidors de punts de control immunitari pot tenir un efecte sinèrgic.

En resum, aquest estudi va trobar queicariïnava reduir significativament la propagació i la progressió del tumor alhora que inhibia la infiltració de neutròfils i la síntesi de NET, i els neutròfils i els NET van tenir un paper inhibitori en el microambient immunitari tumoral de pacients amb carcinoma urotelial. A més, la ICT combinada amb la immunoteràpia anti-PD1 té un efecte sinèrgic, cosa que suggereix una possible estratègia de tractament per a pacients amb carcinoma urotelial.