Epimedium (Horny Goat Weed) extrakt - Icariin blir nytt hopp i kampen mot urotelcancer

Urotelial karcinom är en av de vanligaste cancerformerna i urinvägarna, där tumöråterfall och metastaser är viktiga prognostiska faktorer. År 2023 uppskattas 168 560 fall av urinvägscancer diagnostiseras i USA, med cirka 32 590 dödsfall; cirka 50 % av dessa fall är urotelial karcinom. Trots tillgången till nya behandlingsalternativ, såsom platinabaserad kemoterapi och PD1-antikroppsbaserad immunterapi, svarar mer än hälften av patienterna med urotelial karcinom fortfarande inte på dessa behandlingar. Därför finns det ett akut behov av att undersöka nya terapeutiska medel för att förbättra prognosen för patienter med urotelial karcinom.

Icariin(ICA), den huvudsakliga aktiva ingrediensen i Epimedium, är ett stärkande, afrodisiakum och antireumatiskt medel inom traditionell kinesisk medicin. När ICA intas metaboliseras det till icartin (ICT), som sedan utövar sina effekter. ICA har flera biologiska aktiviteter, inklusive att reglera adaptiv immunitet, ha antioxidativa egenskaper och hämma tumörprogression. År 2022 godkändes Icaritin-kapslar med ICT som huvudingrediens av China National Medical Products Administration (NMPA) för förstahandsbehandling av avancerat inoperabelt hepatocellulärt karcinom. Dessutom visade det signifikant effekt när det gällde att förlänga den totala överlevnaden hos patienter med avancerat hepatocellulärt karcinom. ICT dödar inte bara tumörer direkt genom att inducera apoptos och autofagi, utan reglerar även tumörens immunmikromiljö och främjar antitumörimmunsvar. Den specifika mekanismen genom vilken ICT reglerar TME, särskilt vid urotelialt karcinom, är dock inte helt klarlagd.

Nyligen publicerade forskare från urologiska institutionen, Huashan Hospital, Fudan University, en artikel med titeln "Icaritin hämmar utvecklingen av urotelial cancer genom att undertrycka PADI2-medierad neutrofilinfiltration och neutrofil extracellulär fällbildning" i tidskriften Acta Pharm Sin B. Studien visade atticariinminskade tumörspridning och progression signifikant samtidigt som den hämmade neutrofilinfiltration och NET-syntes, vilket indikerar att ICT kan vara en ny NET-hämmare och en ny behandling för urotelial karcinom.

Tumöråterfall och metastasering är de främsta orsakerna till dödsfall vid urotelial cancer. I tumörmikromiljön hämmar negativa regulatoriska molekyler och flera immuncellsubtyper antitumörimmunitet. Den inflammatoriska mikromiljön, associerad med neutrofiler och neutrofila extracellulära fällor (NET), främjar tumörmetastasering. Det finns dock för närvarande inga läkemedel som specifikt hämmar neutrofiler och NET.

I den här studien visade forskarna för första gången atticariin, en förstahandsbehandling för avancerad och obotlig hepatocellulär karcinom, kan minska NET orsakade av suicidal NETos och förhindra neutrofilinfiltration i tumörmikromiljön. Mekanistiskt binder ICT till och hämmar uttrycket av PADI2 i neutrofiler, och hämmar därigenom PADI2-medierad histoncitrullinering. Dessutom hämmar ICT ROS-generering, hämmar MAPK-signalvägen och undertrycker NET-inducerad tumörmetastasering.

Samtidigt hämmar ICT tumörens PADI2-medierade histoncitrullinering, och hämmar därigenom transkriptionen av neutrofilrekryteringsgener såsom GM-CSF och IL-6. Nedreglering av IL-6-uttryck bildar i sin tur en regulatorisk återkopplingsslinga genom JAK2/STAT3/IL-6-axeln. Genom en retrospektiv studie av kliniska prover fann forskarna en korrelation mellan neutrofiler, NET, UCa-prognos och immunförsvarets escape. ICT i kombination med immunkontrollpunktshämmare kan ha en synergistisk effekt.

Sammanfattningsvis fann denna studie atticariinminskade signifikant tumörspridning och progression samtidigt som neutrofilinfiltration och NET-syntes hämmades, och neutrofiler och NET spelade en hämmande roll i tumörens immunmikromiljö hos patienter med urotelial karcinom. Dessutom har ICT i kombination med anti-PD1-immunterapi en synergistisk effekt, vilket tyder på en potentiell behandlingsstrategi för patienter med urotelial karcinom.