Екстракт епимедијума (Horny Goat Weed) - Икариин постаје нова нада у борби против уротелијалног рака

Уротелни карцином је један од најчешћих карцинома уринарног тракта, при чему су рецидив тумора и метастазе главни прогностички фактори. Процењује се да ће 2023. године у Сједињеним Државама бити дијагностиковано 168.560 случајева рака уринарног тракта, са приближно 32.590 смртних случајева; приближно 50% ових случајева је уротелни карцином. Упркос доступности нових опција лечења, као што су хемотерапија на бази платине и имунотерапија на бази PD1 антитела, више од половине пацијената са уротелним карциномом и даље не реагује на ове третмане. Стога постоји хитна потреба за истраживањем нових терапијских средстава како би се побољшала прогноза пацијената са уротелним карциномом.

Икариин(ICA), главни активни састојак у Епимедијуму, је тоник, афродизијак и антиреуматско средство традиционалне кинеске медицине. Након уноса, ICA се метаболише у икартин (ICT), који затим испољава своје дејство. ICA има вишеструке биолошке активности, укључујући регулисање адаптивног имунитета, антиоксидативна својства и инхибирање прогресије тумора. Године 2022, капсуле икаритина са ICT-ом као главним састојком одобрила је Кинеска национална администрација за медицинске производе (NMPA) за лечење прве линије узнапредовалог неоперабилног хепатоцелуларног карцинома. Поред тога, показао је значајну ефикасност у продужењу укупног преживљавања пацијената са узнапредовалим хепатоцелуларним карциномом. ICT не само да директно убија туморе индуковањем апоптозе и аутофагије, већ и регулише имунолошко микроокружење тумора и промовише антитуморски имуни одговор. Међутим, специфичан механизам којим ICT регулише TME, посебно код уротелног карцинома, није у потпуности схваћен.

Недавно су истраживачи са Одељења за урологију болнице Хуашан Универзитета Фудан објавили чланак под називом „Икаритин инхибира прогресију уротелијалног карцинома сузбијањем PADI2-посредоване неутрофилне инфилтрације и формирања екстрацелуларних неутрофилних замки“ у часопису Acta Pharm Sin B. Студија је открила даикариинзначајно је смањио ширење и прогресију тумора, истовремено инхибирајући инфилтрацију неутрофила и синтезу НЕТ-а, што указује да ИКТ може бити нови инхибитор НЕТ-а и нови третман за уротелни карцином.

Рецидив тумора и метастазе су главни узроци смрти код уротелног карцинома. У микроокружењу тумора, негативни регулаторни молекули и вишеструки подтипови имуних ћелија сузбијају антитуморски имунитет. Инфламаторно микроокружење, повезано са неутрофилима и неутрофилним екстрацелуларним замкама (НЕТ), подстиче метастазе тумора. Међутим, тренутно не постоје лекови који специфично инхибирају неутрофиле и НЕТ.

У овој студији, истраживачи су први пут показали даикариин, терапија прве линије за узнапредовали и неизлечиви хепатоцелуларни карцином, може смањити НЕТ-ове изазване суицидалном НЕТозом и спречити инфилтрацију неутрофила у микроокружењу тумора. Механистички, ИЦТ се везује за PADI2 и инхибира експресију у неутрофилима, чиме инхибира PADI2-посредовану цитрулинацију хистона. Поред тога, ИЦТ инхибира стварање РОС, инхибира MAPK сигнални пут и сузбија НЕТ-индуковане метастазе тумора.

Истовремено, ИКТ инхибира цитрулинацију хистона посредовану тумором PADI2, чиме инхибира транскрипцију гена за регрутовање неутрофила као што су GM-CSF и IL-6. Заузврат, смањење експресије IL-6 формира регулаторну повратну петљу кроз JAK2/STAT3/IL-6 осу. Кроз ретроспективну студију клиничких узорака, истраживачи су открили корелацију између неутрофила, неутрофила, прогнозе улцерозног колитиса (UCa) и имунолошког бекства. ИКТ у комбинацији са инхибиторима имунолошких контролних тачака може имати синергистички ефекат.

Укратко, ова студија је открила даикариинзначајно је смањио ширење и прогресију тумора, истовремено инхибирајући инфилтрацију неутрофила и синтезу НЕТ-ова, а неутрофили и НЕТ-ови су играли инхибиторну улогу у имунолошком микроокружењу тумора код пацијената са уротелним карциномом. Поред тога, ИКТ у комбинацији са имунотерапијом против ПД1 има синергистички ефекат, што сугерише потенцијалну стратегију лечења за пацијенте са уротелним карциномом.