Izvleček Epimedium (Horny Goat Weed) - Icariin postaja novo upanje v boju proti urotelijskemu raku

Urotelijski karcinom je eden najpogostejših rakov sečil, pri čemer sta ponovitev tumorja in metastaze glavna prognostična dejavnika. Leta 2023 bo v Združenih državah Amerike diagnosticiranih približno 168.560 primerov raka sečil, s približno 32.590 smrtnimi primeri; približno 50 % teh primerov je urotelijski karcinom. Kljub razpoložljivosti novih možnosti zdravljenja, kot sta kemoterapija na osnovi platine in imunoterapija na osnovi protiteles proti PD1, se več kot polovica bolnikov z urotelijskim karcinomom še vedno ne odziva na ta zdravljenja. Zato je nujno treba raziskati nova terapevtska sredstva za izboljšanje prognoze bolnikov z urotelijskim karcinomom.

Ikariin(ICA), glavna aktivna sestavina v zdravilu Epimedium, je tonik, afrodiziak in antirevmatik tradicionalne kitajske medicine. Po zaužitju se ICA presnovi v ikartin (ICT), ki nato deluje. ICA ima več bioloških aktivnosti, vključno z uravnavanjem prilagodljive imunosti, antioksidativnimi lastnostmi in zaviranjem napredovanja tumorja. Leta 2022 je Kitajska nacionalna uprava za medicinske izdelke (NMPA) odobrila kapsule ikaritina z ICT kot glavno sestavino za zdravljenje prve izbire napredovalega neoperabilnega hepatocelularnega karcinoma. Poleg tega je pokazala pomembno učinkovitost pri podaljšanju celotnega preživetja bolnikov z napredovalim hepatocelularnim karcinomom. ICT ne le neposredno uničuje tumorje z indukcijo apoptoze in avtofagije, ampak tudi uravnava tumorsko imunsko mikrookolje in spodbuja protitumorski imunski odziv. Vendar pa specifičen mehanizem, s katerim ICT uravnava TME, zlasti pri urotelijskem karcinomu, ni povsem razumljen.

Nedavno so raziskovalci z oddelka za urologijo bolnišnice Huashan Univerze Fudan v reviji Acta Pharm Sin B objavili članek z naslovom »Ikaritin zavira napredovanje urotelijskega raka z zaviranjem infiltracije nevtrofilcev, ki jo povzroča PADI2, in nastajanja zunajceličnih pasti nevtrofilcev«. Študija je pokazala, daicariinznatno zmanjšalo širjenje in napredovanje tumorja, hkrati pa zaviralo infiltracijo nevtrofilcev in sintezo NET, kar kaže, da je ICT lahko nov zaviralec NET in novo zdravljenje urotelijskega karcinoma.

Ponovitev tumorja in metastaze so glavna vzroka smrti pri urotelijskem karcinomu. V tumorskem mikrookolju negativne regulatorne molekule in več podtipov imunskih celic zavirajo protitumorsko imunost. Vnetno mikrookolje, povezano z nevtrofilci in nevtrofilnimi zunajceličnimi pastmi (NET), spodbuja metastaze tumorja. Vendar trenutno ni zdravil, ki bi specifično zavirala nevtrofilce in NET.

V tej študiji so raziskovalci prvič dokazali, daicariin, zdravilo prve izbire za napredovali in neozdravljivi hepatocelularni karcinom, lahko zmanjša NET, ki jih povzroča samomorilna NEToza, in prepreči infiltracijo nevtrofilcev v tumorskem mikrookolju. Mehansko se ICT veže na PADI2 v nevtrofilcih in zavira njegovo izražanje, s čimer zavira s PADI2 posredovano citrulinacijo histonov. Poleg tega ICT zavira nastajanje ROS, zavira signalno pot MAPK in zavira metastaze tumorja, ki jih povzroča NET.

Hkrati ICT zavira citrulinacijo histonov, ki jo posreduje tumor PADI2, in s tem zavira transkripcijo genov za rekrutiranje nevtrofilcev, kot sta GM-CSF in IL-6. Znižanje izražanja IL-6 posledično tvori regulatorno povratno zanko prek osi JAK2/STAT3/IL-6. Z retrospektivno študijo kliničnih vzorcev so raziskovalci ugotovili korelacijo med nevtrofilci, neurocelularnimi tumorji (NET), prognozo za ulcerozni kolitis (UCa) in imunskim pobegom. ICT v kombinaciji z zaviralci imunskih kontrolnih točk ima lahko sinergistični učinek.

Skratka, ta študija je ugotovila, daicariinznatno zmanjšalo širjenje in napredovanje tumorja, hkrati pa zaviralo infiltracijo nevtrofilcev in sintezo NET, nevtrofilci in NET pa so imeli zaviralno vlogo v tumorskem imunskem mikrookolju bolnikov z urotelijskim karcinomom. Poleg tega ima ICT v kombinaciji z imunoterapijo proti PD1 sinergistični učinek, kar kaže na potencialno strategijo zdravljenja bolnikov z urotelijskim karcinomom.