Extrato de Epimedium (Erva daninha de cabra com tesão) - Icariin se torna uma nova esperança no combate ao câncer urotelial

O carcinoma urotelial é um dos cânceres urinários mais comuns, sendo a recorrência tumoral e a metástase os principais fatores prognósticos. Em 2023, estima-se que 168.560 casos de câncer urinário serão diagnosticados nos Estados Unidos, com aproximadamente 32.590 mortes; aproximadamente 50% desses casos são de carcinoma urotelial. Apesar da disponibilidade de novas opções de tratamento, como quimioterapia à base de platina e imunoterapia baseada em anticorpos PD1, mais da metade dos pacientes com carcinoma urotelial ainda não responde a esses tratamentos. Portanto, há uma necessidade urgente de investigar novos agentes terapêuticos para melhorar o prognóstico de pacientes com carcinoma urotelial.

Icariin(ICA), o principal ingrediente ativo do Epimedium, é um tônico, afrodisíaco e antirreumático da medicina tradicional chinesa. Uma vez ingerido, o ICA é metabolizado em icartina (ICT), que então exerce seus efeitos. O ICA tem múltiplas atividades biológicas, incluindo a regulação da imunidade adaptativa, propriedades antioxidantes e inibição da progressão tumoral. Em 2022, as cápsulas de Icaritin com ICT como ingrediente principal foram aprovadas pela Administração Nacional de Produtos Médicos da China (NMPA) para o tratamento de primeira linha do carcinoma hepatocelular avançado inoperável. Além disso, demonstrou eficácia significativa no prolongamento da sobrevida global de pacientes com carcinoma hepatocelular avançado. O ICT não apenas mata tumores diretamente induzindo apoptose e autofagia, mas também regula o microambiente imunológico do tumor e promove a resposta imune antitumoral. No entanto, o mecanismo específico pelo qual o ICT regula o TME, especialmente no carcinoma urotelial, não é totalmente compreendido.

Recentemente, pesquisadores do Departamento de Urologia do Hospital Huashan da Universidade Fudan publicaram um artigo intitulado "A icaritina inibe a progressão do câncer urotelial suprimindo a infiltração de neutrófilos mediada por PADI2 e a formação de armadilhas extracelulares de neutrófilos" no periódico Acta Pharm Sin B. O estudo revelou queicariínareduziu significativamente a disseminação e progressão do tumor, ao mesmo tempo que inibiu a infiltração de neutrófilos e a síntese de NETs, ​​indicando que o ICT pode ser um novo inibidor de NETs e um novo tratamento para o carcinoma urotelial.

A recorrência tumoral e a metástase são as principais causas de morte no carcinoma urotelial. No microambiente tumoral, moléculas reguladoras negativas e múltiplos subtipos de células imunes suprimem a imunidade antitumoral. O microambiente inflamatório, associado a neutrófilos e armadilhas extracelulares de neutrófilos (NETs), promove a metástase tumoral. No entanto, atualmente não existem medicamentos que inibam especificamente neutrófilos e NETs.

Neste estudo, os pesquisadores demonstraram pela primeira vez queicariína, um tratamento de primeira linha para carcinoma hepatocelular avançado e incurável, pode reduzir os TNEs causados ​​por NETose suicida e prevenir a infiltração de neutrófilos no microambiente tumoral. Mecanicamente, o ICT se liga e inibe a expressão de PADI2 em neutrófilos, inibindo assim a citrulinação de histonas mediada por PADI2. Além disso, o ICT inibe a geração de ROS, inibe a via de sinalização da MAPK e suprime a metástase tumoral induzida por TNEs.

Ao mesmo tempo, a ICT inibe a citrulinação de histonas mediada por PADI2 no tumor, inibindo assim a transcrição de genes de recrutamento de neutrófilos, como GM-CSF e IL-6. Por sua vez, a regulação negativa da expressão de IL-6 forma um ciclo de feedback regulatório através do eixo JAK2/STAT3/IL-6. Por meio de um estudo retrospectivo de amostras clínicas, os pesquisadores encontraram uma correlação entre neutrófilos, NETs, ​​prognóstico de UCa e escape imunológico. A ICT combinada com inibidores de checkpoint imunológico pode ter um efeito sinérgico.

Em resumo, este estudo concluiu queicariínareduziu significativamente a disseminação e a progressão tumoral, ao mesmo tempo em que inibiu a infiltração de neutrófilos e a síntese de NETs, ​​e neutrófilos e NETs desempenharam um papel inibitório no microambiente imunológico tumoral de pacientes com carcinoma urotelial. Além disso, a TCI combinada com a imunoterapia anti-PD1 tem um efeito sinérgico, sugerindo uma potencial estratégia de tratamento para pacientes com carcinoma urotelial.