Ekstrakt z Epimedium (zioła kozieradki) – ikaryna staje się nową nadzieją w walce z rakiem nabłonka przejściowego

Rak urotelialny jest jednym z najczęstszych nowotworów układu moczowego, a nawrót guza i przerzuty stanowią główne czynniki prognostyczne. Szacuje się, że w 2023 roku w Stanach Zjednoczonych zdiagnozowanych zostanie 168 560 przypadków raka układu moczowego, z czego około 32 590 zgonów; około 50% z nich to rak urotelialny. Pomimo dostępności nowych opcji leczenia, takich jak chemioterapia oparta na pochodnych platyny i immunoterapia oparta na przeciwciałach PD1, ponad połowa pacjentów z rakiem urotelialnym nadal nie reaguje na te metody leczenia. Dlatego istnieje pilna potrzeba zbadania nowych leków w celu poprawy rokowania u pacjentów z rakiem urotelialnym.

Ikaryna(ICA), główny składnik aktywny Epimedium, jest tonikiem, afrodyzjakiem i lekiem przeciwreumatycznym tradycyjnego chińskiego leku. Po spożyciu ICA jest metabolizowana do ikartyny (ICT), która następnie wywiera swoje działanie. ICA wykazuje wiele właściwości biologicznych, w tym regulację odporności adaptacyjnej, właściwości antyoksydacyjne i hamowanie progresji nowotworu. W 2022 roku kapsułki ikarytyny z ICT jako głównym składnikiem zostały zatwierdzone przez Chińską Narodową Administrację Produktów Medycznych (NMPA) do leczenia pierwszego rzutu zaawansowanego nieoperacyjnego raka wątrobowokomórkowego. Ponadto wykazały one znaczną skuteczność w wydłużaniu całkowitego przeżycia pacjentów z zaawansowanym rakiem wątrobowokomórkowym. ICT nie tylko bezpośrednio niszczy guzy poprzez indukowanie apoptozy i autofagii, ale także reguluje mikrośrodowisko immunologiczne guza i promuje przeciwnowotworową odpowiedź immunologiczną. Jednak specyficzny mechanizm, poprzez który ICT reguluje TME, szczególnie w raku urotelialnym, nie jest w pełni poznany.

Niedawno naukowcy z Katedry Urologii Szpitala Huashan Uniwersytetu Fudan opublikowali artykuł zatytułowany „Ikarytyna hamuje progresję raka urotelialnego poprzez tłumienie nacieku neutrofilów zależnego od PADI2 i formowania się pozakomórkowej pułapki neutrofilowej” w czasopiśmie Acta Pharm Sin B. Badanie wykazało, żeikarynaznacząco zmniejszyło rozprzestrzenianie się i progresję guza, jednocześnie hamując naciekanie neutrofili i syntezę NET, co wskazuje, że ICT może być nowym inhibitorem NET i nowym sposobem leczenia raka urotelialnego.

Nawrót guza i przerzuty są głównymi przyczynami zgonów w raku urotelialnym. W mikrośrodowisku guza, negatywne cząsteczki regulatorowe i liczne podtypy komórek układu odpornościowego hamują odporność przeciwnowotworową. Mikrośrodowisko zapalne, związane z neutrofilami i pozakomórkowymi sieciami neutrofilowymi (NET), sprzyja przerzutom. Jednak obecnie nie ma leków, które specyficznie hamowałyby neutrofile i sieci NET.

W tym badaniu naukowcy po raz pierwszy wykazali, żeikaryna, leczenie pierwszego rzutu w zaawansowanym i nieuleczalnym raku wątrobowokomórkowym, może redukować liczbę guzów neuroendokrynnych (NET) wywołanych przez samobójczą NETozę i zapobiegać naciekaniu neutrofili do mikrośrodowiska guza. Mechanistycznie, ICT wiąże się z PADI2 i hamuje jego ekspresję w neutrofilach, hamując w ten sposób cytrulinację histonów zależną od PADI2. Ponadto, ICT hamuje generację ROS, hamuje szlak sygnałowy MAPK i tłumi przerzuty nowotworowe indukowane przez NET.

Jednocześnie ICT hamuje zależny od PADI2 proces cytrulinacji histonów w guzie, hamując w ten sposób transkrypcję genów rekrutacji neutrofili, takich jak GM-CSF i IL-6. Z kolei obniżenie ekspresji IL-6 tworzy regulacyjną pętlę sprzężenia zwrotnego poprzez oś JAK2/STAT3/IL-6. W retrospektywnym badaniu próbek klinicznych naukowcy odkryli korelację między liczbą neutrofili, guzami neuroendokrynnymi (NET), rokowaniem wrzodziejącego zapalenia jelita grubego (UCa) a ucieczką układu odpornościowego. Połączenie ICT z inhibitorami punktów kontrolnych układu odpornościowego może mieć działanie synergistyczne.

Podsumowując, badanie to wykazało, żeikarynaZnacznie zmniejszyło rozprzestrzenianie się i progresję guza, hamując jednocześnie naciekanie neutrofili i syntezę sieci NET. Neutrofile i sieci NET odegrały hamującą rolę w mikrośrodowisku immunologicznym guza u pacjentów z rakiem urotelialnym. Ponadto, terapia ICT w połączeniu z immunoterapią anty-PD1 ma działanie synergistyczne, co sugeruje potencjalną strategię leczenia pacjentów z rakiem urotelialnym.