Epimedium (Horny Goat Weed) ekstrakt - Icariin blir nytt håp i kampen mot urotelkreft

Urotelialt karsinom er en av de vanligste kreftformene i urinveiene, med tilbakefall av svulster og metastase som viktige prognostiske faktorer. I 2023 vil det anslås at 168 560 tilfeller av urinveiskreft vil bli diagnostisert i USA, med omtrent 32 590 dødsfall; omtrent 50 % av disse tilfellene er urotelialt karsinom. Til tross for tilgjengeligheten av nye behandlingsalternativer, som platinabasert cellegift og PD1-antistoffbasert immunterapi, responderer fortsatt ikke mer enn halvparten av pasientene med urotelialt karsinom på disse behandlingene. Derfor er det et presserende behov for å undersøke nye terapeutiske midler for å forbedre prognosen for pasienter med urotelialt karsinom.

Icariin(ICA), den viktigste aktive ingrediensen i Epimedium, er et tonisk, afrodisiakum og antirevmatisk middel innen tradisjonell kinesisk medisin. Etter inntak metaboliseres ICA til icartin (ICT), som deretter utøver sine effekter. ICA har flere biologiske aktiviteter, inkludert regulering av adaptiv immunitet, antioksidantegenskaper og hemming av tumorprogresjon. I 2022 ble Icaritin-kapsler med ICT som hovedingrediens godkjent av China National Medical Products Administration (NMPA) for førstelinjebehandling av avansert inoperabel hepatocellulært karsinom. I tillegg viste det betydelig effekt i å forlenge den totale overlevelsen til pasienter med avansert hepatocellulært karsinom. ICT dreper ikke bare svulster direkte ved å indusere apoptose og autofagi, men regulerer også svulstens immunmikromiljø og fremmer antitumorimmunrespons. Imidlertid er den spesifikke mekanismen som ICT regulerer TME med, spesielt ved urotelialt karsinom, ikke fullt ut forstått.

Nylig publiserte forskere fra Urologisk avdeling ved Huashan Hospital ved Fudan University en artikkel med tittelen «Icaritin hemmer utviklingen av urotelial kreft ved å undertrykke PADI2-mediert nøytrofilinfiltrasjon og dannelse av ekstracellulær nøytrofilfelle» i tidsskriftet Acta Pharm Sin B. Studien viste aticariinreduserte tumorspredning og -progresjon betydelig, samtidig som den hemmet nøytrofilinfiltrasjon og NET-syntese, noe som indikerer at ICT kan være en ny NET-hemmer og en ny behandling for urotelialt karsinom.

Tumortilbakefall og metastase er hovedårsakene til død ved urotelialt karsinom. I tumormikromiljøet undertrykker negative regulatoriske molekyler og flere immuncellesubtyper antitumorimmunitet. Det inflammatoriske mikromiljøet, assosiert med nøytrofiler og ekstracellulære nøytrofilfeller (NET-er), fremmer tumormetastase. Imidlertid finnes det for øyeblikket ingen legemidler som spesifikt hemmer nøytrofiler og NET-er.

I denne studien viste forskerne for første gang aticariin, en førstelinjebehandling for avansert og uhelbredelig hepatocellulært karsinom, kan redusere NET-er forårsaket av suicidal NETose og forhindre nøytrofilinfiltrasjon i tumormikromiljøet. Mekanisk binder ICT seg til og hemmer uttrykket av PADI2 i nøytrofiler, og hemmer dermed PADI2-mediert histoncitrullinering. I tillegg hemmer ICT ROS-generering, hemmer MAPK-signalveien og undertrykker NET-indusert tumormetastase.

Samtidig hemmer ICT tumor PADI2-mediert histoncitrullinering, og hemmer dermed transkripsjonen av nøytrofilrekrutteringsgener som GM-CSF og IL-6. Nedregulering av IL-6-ekspresjon danner igjen en regulatorisk tilbakekoblingssløyfe gjennom JAK2/STAT3/IL-6-aksen. Gjennom en retrospektiv studie av kliniske prøver fant forskerne en korrelasjon mellom nøytrofiler, NET-er, UCa-prognose og immunescape. ICT kombinert med immune checkpoint-hemmere kan ha en synergistisk effekt.

Oppsummert fant denne studien aticariinreduserte tumorspredning og -progresjon betydelig, samtidig som den hemmet nøytrofilinfiltrasjon og NET-syntese, og nøytrofiler og NET-er spilte en hemmende rolle i tumorimmunmiljøet hos pasienter med urotelialt karsinom. I tillegg har IKT kombinert med anti-PD1-immunterapi en synergistisk effekt, noe som antyder en potensiell behandlingsstrategi for pasienter med urotelialt karsinom.