Epimedium (geile geitenkruid) extract - Icariin wordt nieuwe hoop in de strijd tegen urotheelkanker

Urotheelcarcinoom is een van de meest voorkomende vormen van urinewegkanker, waarbij terugkeer van de tumor en metastasering belangrijke prognostische factoren zijn. In 2023 zullen naar schatting 168.560 gevallen van urinewegkanker worden vastgesteld in de Verenigde Staten, met ongeveer 32.590 sterfgevallen; ongeveer 50% van deze gevallen betreft urotheelcarcinoom. Ondanks de beschikbaarheid van nieuwe behandelingsopties, zoals platina-gebaseerde chemotherapie en PD1-antilichaam-gebaseerde immunotherapie, reageert meer dan de helft van de patiënten met urotheelcarcinoom nog steeds niet op deze behandelingen. Daarom is er dringend behoefte aan onderzoek naar nieuwe therapeutische middelen om de prognose van patiënten met urotheelcarcinoom te verbeteren.

Ikariin(ICA), het belangrijkste actieve ingrediënt in Epimedium, is een tonicum, afrodisiacum en antireumatisch middel uit de traditionele Chinese geneeskunde. Na inname wordt ICA gemetaboliseerd tot icartin (ICT), dat vervolgens zijn werking uitoefent. ICA heeft meerdere biologische activiteiten, waaronder het reguleren van de adaptieve immuniteit, het hebben van antioxiderende eigenschappen en het remmen van tumorprogressie. In 2022 werden Icaritin-capsules met ICT als hoofdingrediënt goedgekeurd door de China National Medical Products Administration (NMPA) voor de eerstelijnsbehandeling van gevorderd inoperabel hepatocellulair carcinoom. Bovendien bleek het significant effectief in het verlengen van de algehele overleving van patiënten met gevorderd hepatocellulair carcinoom. ICT doodt niet alleen direct tumoren door apoptose en autofagie te induceren, maar reguleert ook de immuunmicro-omgeving van de tumor en bevordert de antitumor-immuunrespons. Het specifieke mechanisme waarmee ICT TME reguleert, met name bij urotheelcarcinoom, is echter niet volledig begrepen.

Onlangs publiceerden onderzoekers van de afdeling Urologie van het Huashan Ziekenhuis van de Fudan Universiteit een artikel getiteld "Icaritin remt de progressie van urotheelkanker door PADI2-gemedieerde neutrofiele infiltratie en neutrofiele extracellulaire valvorming te onderdrukken" in het tijdschrift Acta Pharm Sin B. De studie onthulde daticariinverminderde de verspreiding en progressie van tumoren aanzienlijk, terwijl de infiltratie van neutrofielen en de NET-synthese werden geremd. Dit geeft aan dat ICT een nieuwe NET-remmer en een nieuwe behandeling voor urotheelcarcinoom zou kunnen zijn.

Tumorrecidief en -metastasering zijn de belangrijkste doodsoorzaken bij urotheelcarcinoom. In de tumormicro-omgeving onderdrukken negatieve regulerende moleculen en meerdere immuuncelsubtypen de antitumorimmuniteit. De inflammatoire micro-omgeving, geassocieerd met neutrofielen en neutrofiele extracellulaire vallen (NET's), bevordert tumormetastasering. Er zijn echter momenteel geen geneesmiddelen die neutrofielen en NET's specifiek remmen.

In deze studie hebben de onderzoekers voor het eerst aangetoond daticariin, een eerstelijnsbehandeling voor gevorderd en ongeneeslijk hepatocellulair carcinoom, kan NET's veroorzaakt door suïcidale NETosis verminderen en neutrofielinfiltratie in de tumormicro-omgeving voorkomen. Mechanistisch gezien bindt ICT zich aan en remt het de expressie van PADI2 in neutrofielen, waardoor PADI2-gemedieerde histoncitrullinatie wordt geremd. Daarnaast remt ICT de ROS-generatie, remt het de MAPK-signaalroute en onderdrukt het NET-geïnduceerde tumormetastasen.

Tegelijkertijd remt ICT de tumor-PADI2-gemedieerde histoncitrullinatie, waardoor de transcriptie van genen die neutrofielen aantrekken, zoals GM-CSF en IL-6, wordt geremd. Downregulatie van IL-6-expressie vormt op zijn beurt een regulerende feedbacklus via de JAK2/STAT3/IL-6-as. In een retrospectieve studie van klinische monsters vonden de onderzoekers een correlatie tussen neutrofielen, NET's, de prognose van UCa en immuunontsnapping. ICT in combinatie met immuuncheckpointremmers kan een synergetisch effect hebben.

Samenvattend vond deze studie daticariinVerminderde de tumorverspreiding en -progressie aanzienlijk, terwijl de infiltratie van neutrofielen en de NET-synthese werden geremd. Neutrofielen en NET's speelden een remmende rol in de immuunmicro-omgeving van de tumor bij patiënten met urotheelcarcinoom. Bovendien heeft ICT in combinatie met anti-PD1-immunotherapie een synergetisch effect, wat wijst op een mogelijke behandelstrategie voor patiënten met urotheelcarcinoom.