Epimedium (ragu kazas nezāles) ekstrakts — ikarīns kļūst par jaunu cerību cīņā pret uroteliālo vēzi

Uroteliālā karcinoma ir viens no visbiežāk sastopamajiem urīnceļu vēža veidiem, un audzēja recidīvs un metastāzes ir galvenie prognostiskie faktori. 2023. gadā Amerikas Savienotajās Valstīs tiks diagnosticēti aptuveni 168 560 urīnceļu vēža gadījumi, un aptuveni 32 590 nāves gadījumi; aptuveni 50% no šiem gadījumiem ir urotelālā karcinoma. Neskatoties uz jaunu ārstēšanas iespēju pieejamību, piemēram, uz platīna bāzes veidotu ķīmijterapiju un uz PD1 antivielām balstītu imunoterapiju, vairāk nekā pusei urotelālās karcinomas pacientu joprojām nav atbildes reakcijas uz šīm ārstēšanas metodēm. Tāpēc ir steidzami jāizpēta jauni terapeitiskie līdzekļi, lai uzlabotu urotelālās karcinomas pacientu prognozi.

Ikarīns(ICA), galvenā Epimedium aktīvā sastāvdaļa, ir tonizējošs, afrodiziaks un pretreimatisma līdzeklis, ko lieto tradicionālajā ķīniešu medicīnā. Pēc iekšķīgas lietošanas ICA tiek metabolizēts par ikartīnu (IKT), kas pēc tam iedarbojas. ICA piemīt vairākas bioloģiskas aktivitātes, tostarp adaptīvās imunitātes regulēšana, antioksidanta īpašības un audzēja progresēšanas kavēšana. 2022. gadā Ķīnas Nacionālā medicīnas produktu pārvalde (NMPA) apstiprināja ikarīna kapsulas ar IKT kā galveno sastāvdaļu progresējošas neoperējamas hepatocelulāras karcinomas pirmās izvēles ārstēšanai. Turklāt tas uzrādīja ievērojamu efektivitāti pacientu ar progresējošu hepatocelulāru karcinomu kopējās izdzīvošanas pagarināšanā. IKT ne tikai tieši iznīcina audzējus, inducējot apoptozi un autofāgiju, bet arī regulē audzēja imūno mikrovidi un veicina pretvēža imūnreakciju. Tomēr specifiskais mehānisms, ar kuru IKT regulē TME, īpaši uroteliālas karcinomas gadījumā, nav pilnībā izprasts.

Nesen Fudanas universitātes Huašanas slimnīcas Uroloģijas nodaļas pētnieki žurnālā Acta Pharm Sin B publicēja rakstu ar nosaukumu "Ikaritīns kavē urotelālā vēža progresēšanu, nomācot PADI2 mediētu neitrofilu infiltrāciju un neitrofilu ekstracelulāro slazdu veidošanos". Pētījums atklāja, kaikarīnsievērojami samazināja audzēja izplatīšanos un progresēšanu, vienlaikus kavējot neitrofilo infiltrāciju un NET sintēzi, norādot, ka ICT varētu būt jauns NET inhibitors un jauna uroteliālās karcinomas ārstēšanas metode.

Audzēja recidīvs un metastāzes ir galvenie nāves cēloņi urotelālās karcinomas gadījumā. Audzēja mikrovidē negatīvās regulējošās molekulas un vairāki imūnšūnu apakštipi nomāc pretvēža imunitāti. Iekaisuma mikrovide, kas saistīta ar neitrofiliem un neitrofilu ekstracelulārajiem slazdiem (NET), veicina audzēja metastāzes. Tomēr pašlaik nav zāļu, kas specifiski inhibētu neitrofilus un NET.

Šajā pētījumā pētnieki pirmo reizi pierādīja, kaikarīns, pirmās izvēles ārstēšanas līdzeklis progresējošas un neārstējamas hepatocelulāras karcinomas ārstēšanai, var samazināt suicidālas NETozes izraisītos NET un novērst neitrofilo infiltrāciju audzēja mikrovidē. Mehāniski ICT saistās ar PADI2 un kavē tā ekspresiju neitrofilos, tādējādi kavējot PADI2 mediēto histonu citrulināciju. Turklāt ICT kavē ROS veidošanos, kavē MAPK signālceļu un nomāc NET izraisītas audzēja metastāzes.

Vienlaikus IKT nomāc audzēja PADI2 mediēto histonu citrulināciju, tādējādi kavējot neitrofilu piesaistes gēnu, piemēram, GM-CSF un IL-6, transkripciju. Savukārt IL-6 ekspresijas pazemināšanās veido regulējošu atgriezeniskās saites cilpu caur JAK2/STAT3/IL-6 asi. Retrospektīvā klīnisko paraugu pētījumā pētnieki atklāja korelāciju starp neitrofiliem, NET, ​​UCa prognozi un imūnsistēmas izkļūšanu. IKT kombinācijā ar imūno kontrolpunktu inhibitoriem var radīt sinerģisku efektu.

Rezumējot, šajā pētījumā tika atklāts, kaikarīnsievērojami samazināja audzēja izplatīšanos un progresēšanu, vienlaikus kavējot neitrofilu infiltrāciju un NET sintēzi, un neitrofiliem un NET bija inhibējoša loma audzēja imūnajā mikrovidē pacientiem ar uroteliālu karcinomu. Turklāt IKT kombinācijā ar anti-PD1 imunoterapiju rada sinerģisku efektu, kas liecina par potenciālu ārstēšanas stratēģiju pacientiem ar uroteliālu karcinomu.