Epimedžio (raguoto ožžolės) ekstraktas – ikarinas tampa nauja viltimi kovojant su uroteliniu vėžiu

Urotelio karcinoma yra vienas iš labiausiai paplitusių šlapimo takų vėžio atvejų, o pagrindiniai prognostiniai veiksniai yra naviko atsinaujinimas ir metastazės. 2023 m. Jungtinėse Valstijose bus diagnozuota apie 168 560 šlapimo takų vėžio atvejų, iš kurių maždaug 32 590 mirčių; maždaug 50 % šių atvejų bus urotelinė karcinoma. Nepaisant naujų gydymo būdų, tokių kaip platinos pagrindu veikianti chemoterapija ir PD1 antikūnais pagrįsta imunoterapija, daugiau nei pusė urotelinės karcinomos pacientų vis dar nereaguoja į šiuos gydymo būdus. Todėl reikia skubiai ištirti naujus terapinius vaistus, siekiant pagerinti urotelinės karcinomos pacientų prognozę.

Ikarinas(ICA), pagrindinė veiklioji Epimedium medžiaga, yra tonizuojantis, afrodiziakinis ir antireumatinis tradicinės kinų medicinos preparatas. Prarijus, ICA metabolizuojama į ikartiną (IKT), kuris vėliau pradeda veikti. ICA pasižymi daugialypiu biologiniu aktyvumu, įskaitant adaptyvaus imuniteto reguliavimą, antioksidacines savybes ir naviko progresavimo slopinimą. 2022 m. Kinijos nacionalinė medicinos produktų administracija (NMPA) patvirtino ikaritino kapsules, kurių pagrindinė sudedamoji dalis yra IKT, kaip pirmos eilės vaistą pažengusiam neoperuojamam kepenų ląstelių karcinomos gydymui. Be to, jis parodė reikšmingą veiksmingumą pailginant bendrą pacientų, sergančių pažengusia kepenų ląstelių karcinoma, išgyvenamumą. IKT ne tik tiesiogiai naikina navikus, sukeldamas apoptozę ir autofagiją, bet ir reguliuoja naviko imuninę mikroaplinką bei skatina priešnavikinį imuninį atsaką. Tačiau konkretus mechanizmas, kuriuo IKT reguliuoja TME, ypač urotelinės karcinomos atveju, nėra iki galo ištirtas.

Neseniai Fudano universiteto Huashano ligoninės Urologijos skyriaus tyrėjai žurnale „Acta Pharm Sin B“ paskelbė straipsnį pavadinimu „Ikaritinas slopina urotelinio vėžio progresavimą slopindamas PADI2 sukeltą neutrofilų infiltraciją ir neutrofilų ekstraląstelinių spąstų formavimąsi“. Tyrimas atskleidė, kadikarinasžymiai sumažino naviko plitimą ir progresavimą, tuo pačiu slopindamas neutrofilų infiltraciją ir NET sintezę, o tai rodo, kad ICT gali būti naujas NET inhibitorius ir naujas urotelinės karcinomos gydymo būdas.

Naviko atsinaujinimas ir metastazės yra pagrindinės mirties priežastys sergant urotelinės karcinomos. Naviko mikroaplinkoje neigiamos reguliacinės molekulės ir keli imuninių ląstelių potipiai slopina priešnavikinį imunitetą. Uždegiminė mikroaplinka, susijusi su neutrofilais ir neutrofilų ekstraląsteliniais spąstais (NET), skatina naviko metastazes. Tačiau šiuo metu nėra vaistų, kurie specifiškai slopintų neutrofilus ir NET.

Šiame tyrime tyrėjai pirmą kartą įrodė, kadikarinas, pirmos eilės gydymas išplitusiu ir nepagydomu hepatoceluliniu karcinoma, gali sumažinti savižudiškos NETozės sukeltus NET ir užkirsti kelią neutrofilų infiltracijai naviko mikroaplinkoje. Mechaniškai IKT jungiasi prie PADI2 ir slopina jo raišką neutrofiluose, tokiu būdu slopindamas PADI2 tarpininkaujantį histonų citrulinaciją. Be to, IKT slopina ROS susidarymą, slopina MAPK signalizacijos kelią ir slopina NET sukeltas naviko metastazes.

Tuo pačiu metu IKT slopina naviko PADI2 sukeltą histonų citrulinaciją, tokiu būdu slopindamas neutrofilų pritraukimo genų, tokių kaip GM-CSF ir IL-6, transkripciją. Savo ruožtu, IL-6 raiškos sumažėjęs reguliavimas sudaro reguliavimo grįžtamąjį ryšį per JAK2/STAT3/IL-6 ašį. Retrospektyviai tirdami klinikinius mėginius, tyrėjai nustatė koreliaciją tarp neutrofilų, NET, ​​UCa prognozės ir imuninio pabėgimo. IKT kartu su imuninės kontrolės inhibitoriais gali turėti sinergetinį poveikį.

Apibendrinant, šiame tyrime nustatyta, kadikarinasreikšmingai sumažino naviko plitimą ir progresavimą, tuo pačiu slopindamas neutrofilų infiltraciją ir NET sintezę, o neutrofilai ir NET atliko slopinamąjį vaidmenį naviko imuninėje mikroaplinkoje pacientams, sergantiems uroteliniu karcinoma. Be to, IKT kartu su anti-PD1 imunoterapija turi sinergetinį poveikį, o tai rodo galimą gydymo strategiją pacientams, sergantiems uroteliniu karcinoma.