요로상피암은 가장 흔한 요로암 중 하나로, 종양의 재발 및 전이 여부가 주요 예후 인자입니다. 2023년에는 미국에서 약 168,560건의 요로암이 진단될 것으로 예상되며, 이 중 약 32,590명이 사망할 것으로 예상됩니다. 이 중 약 50%가 요로상피암입니다. 백금 기반 항암화학요법 및 PD1 항체 기반 면역요법과 같은 새로운 치료법이 개발되었음에도 불구하고, 요로상피암 환자의 절반 이상이 여전히 이러한 치료에 반응하지 않습니다. 따라서 요로상피암 환자의 예후를 개선하기 위한 새로운 치료제 개발이 시급히 필요합니다.
이카린(ICA)는 Epimedium의 주요 활성 성분으로 강장제, 최음제 및 항류마티스성 전통 중의학입니다. ICA는 섭취 후 이카틴(ICT)으로 대사되어 효과를 발휘합니다. ICA는 적응 면역 조절, 항산화 특성, 종양 진행 억제를 포함한 여러 가지 생물학적 활성을 가지고 있습니다. 2022년, ICT를 주성분으로 하는 이카리틴 캡슐은 중국 국가의약품관리국(NMPA)에서 진행성 수술 불가능한 간세포암의 1차 치료제로 승인되었습니다. 또한, 진행성 간세포암 환자의 전체 생존 기간 연장에 상당한 효능을 보였습니다. ICT는 세포자멸사와 자가포식을 유도하여 종양을 직접 죽일 뿐만 아니라 종양 면역 미세환경을 조절하고 항종양 면역 반응을 촉진합니다. 그러나 ICT가 특히 요로상피암에서 TME를 조절하는 구체적인 메커니즘은 완전히 이해되지 않았습니다.
최근 복단대학교 화산병원 비뇨기과 연구진은 Acta Pharm Sin B 저널에 "이카리틴은 PADI2 매개 호중구 침윤 및 호중구 세포외 트랩 형성을 억제하여 요로상피암의 진행을 억제한다"라는 제목의 논문을 게재했습니다. 이 연구는이카리인호중구 침윤과 NET 합성을 억제하는 동시에 종양 확산과 진행을 현저히 감소시켜 ICT가 새로운 NET 억제제이자 요로 상피암의 새로운 치료법이 될 수 있음을 시사합니다.
종양의 재발과 전이는 요로상피암의 주요 사망 원인입니다. 종양 미세환경에서 음성 조절 분자와 다양한 면역 세포 아형은 항종양 면역을 억제합니다. 호중구와 호중구 세포외 트랩(NET)과 관련된 염증성 미세환경은 종양 전이를 촉진합니다. 그러나 현재 호중구와 NET를 특이적으로 억제하는 약물은 없습니다.
이 연구에서 연구자들은 처음으로이카리인진행성 및 불치성 간세포암의 1차 치료제인 ICT는 자살성 NETosis로 인한 NETs를 감소시키고 종양 미세환경 내 호중구 침윤을 예방할 수 있습니다. 기전적으로, ICT는 호중구에서 PADI2에 결합하여 발현을 억제함으로써 PADI2 매개 히스톤 시트룰린화를 억제합니다. 또한, ICT는 ROS 생성을 억제하고, MAPK 신호전달 경로를 억제하며, NET 유도 종양 전이를 억제합니다.
동시에, ICT는 종양의 PADI2 매개 히스톤 시트룰린화를 억제하여 GM-CSF 및 IL-6와 같은 호중구 모집 유전자의 전사를 억제합니다. 결과적으로 IL-6 발현의 하향 조절은 JAK2/STAT3/IL-6 축을 통해 조절 피드백 루프를 형성합니다. 연구진은 임상 표본에 대한 후향적 연구를 통해 호중구, NET, Uca 예후 및 면역 회피 사이의 상관관계를 발견했습니다. ICT를 면역 체크포인트 억제제와 병용하면 상승 효과를 나타낼 수 있습니다.
요약하자면, 이 연구에서는 다음과 같은 사실을 발견했습니다.이카리인호중구 침윤과 NET 합성을 억제하는 동시에 종양 전이 및 진행을 유의미하게 감소시켰으며, 호중구와 NET는 요로상피암 환자의 종양 면역 미세환경에서 억제 역할을 했습니다. 또한, ICT와 항PD1 면역요법의 병용은 시너지 효과를 나타내어 요로상피암 환자에게 잠재적인 치료 전략을 제시합니다.
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게시 시간: 2024년 11월 14일
