イカリソウ（イカリソウ）エキス - イカリインが尿路上皮がん治療の新たな希望に

尿路上皮がんは最も一般的な尿路がんの一つであり、腫瘍の再発と転移が主要な予後因子となっています。2023年には、米国で推定168,560件の尿路がんが診断され、約32,590人が死亡するとされています。これらの症例の約50%が尿路上皮がんによるものです。プラチナ製剤ベースの化学療法やPD-1抗体ベースの免疫療法といった新たな治療選択肢があるにもかかわらず、尿路上皮がん患者の半数以上が依然としてこれらの治療に反応を示していません。そのため、尿路上皮がん患者の予後を改善するための新たな治療薬の探索が急務となっています。

イカリインイカリソウの主成分であるイカリチン（ICA）は、強壮剤、媚薬、抗リウマチ作用のある漢方薬です。摂取されると、ICAは代謝されてイカルチン（ICT）となり、その効果を発揮します。ICAには、適応免疫の調節、抗酸化作用、腫瘍の進行抑制など、多くの生物学的活性があります。2022年には、ICTを主成分とするイカリチンカプセルが、中国国家薬品監督管理局（NMPA）により、進行性手術不能肝細胞癌の第一選択治療薬として承認されました。さらに、進行性肝細胞癌患者の全生存期間を延長する顕著な有効性を示しました。ICTは、アポトーシスとオートファジーを誘導して腫瘍を直接殺すだけでなく、腫瘍の免疫微小環境を調節し、抗腫瘍免疫応答を促進します。しかし、特に尿路上皮癌においてICTがTMEを制御する具体的なメカニズムは完全には解明されていません。

最近、復旦大学華山病院泌尿器科の研究者らは、Acta Pharm Sin B誌に「イカリチンはPADI2を介した好中球浸潤と好中球細胞外トラップ形成を抑制することで尿路上皮癌の進行を阻害する」と題する論文を発表した。この研究は、イカリイン好中球浸潤およびNET合成を阻害しながら腫瘍の拡散および進行を大幅に減少させたことから、ICTは新たなNET阻害剤であり、尿路上皮癌の新たな治療法となる可能性があることが示唆されました。

腫瘍の再発と転移は、尿路上皮癌における主な死亡原因です。腫瘍微小環境では、負の制御分子と複数の免疫細胞サブタイプが抗腫瘍免疫を抑制します。好中球および好中球細胞外トラップ（NET）に関連する炎症性微小環境は、腫瘍転移を促進します。しかしながら、現在、好中球およびNETを特異的に阻害する薬剤は存在しません。

この研究で研究者らは初めて、イカリイン進行性および治癒不能な肝細胞癌の第一選択治療薬であるICTは、自殺的NETosisによって引き起こされるNETsを減少させ、腫瘍微小環境における好中球浸潤を予防します。そのメカニズムとしては、ICTは好中球中のPADI2に結合してその発現を阻害し、PADI2を介したヒストンのシトルリン化を阻害します。さらに、ICTはROS産生を阻害し、MAPKシグナル伝達経路を阻害し、NET誘導性の腫瘍転移を抑制します。

同時に、ICTは腫瘍のPADI2を介したヒストンのシトルリン化を阻害し、GM-CSFやIL-6といった好中球動員遺伝子の転写を阻害します。その結果、IL-6発現のダウンレギュレーションがJAK2/STAT3/IL-6軸を介した制御フィードバックループを形成します。臨床検体を用いた後ろ向き研究により、研究者らは好中球、NET、UCaの予後、および免疫回避との間に相関関係があることを発見しました。ICTと免疫チェックポイント阻害剤の併用は相乗効果をもたらす可能性があります。

要約すると、この研究でわかったことはイカリイン腫瘍の転移と進行を有意に抑制するとともに、好中球浸潤とNET合成を阻害し、好中球とNETは尿路上皮癌患者の腫瘍免疫微小環境において抑制的な役割を果たした。さらに、ICTと抗PD-1免疫療法の併用は相乗効果を示し、尿路上皮癌患者に対する潜在的な治療戦略を示唆している。