תמצית אפימדיום (עשב עזים חרמנית) - איקרין הופך לתקווה חדשה במאבק בסרטן אורותל

קרצינומה של השתן היא אחת מסוגי סרטן השתן הנפוצים ביותר, כאשר הישנות הגידול וגרורות הן גורמים פרוגנוסטיים עיקריים. בשנת 2023, על פי ההערכות, יאובחנו 168,560 מקרים של סרטן השתן בארצות הברית, עם כ-32,590 מקרי מוות; כ-50% מהמקרים הללו הם קרצינומה של השתן. למרות זמינותן של אפשרויות טיפול חדשות, כגון כימותרפיה מבוססת פלטינה ואימונותרפיה מבוססת נוגדני PD1, יותר ממחצית מחולי קרצינומה של השתן עדיין אינם מגיבים לטיפולים אלה. לכן, קיים צורך דחוף לחקור חומרים טיפוליים חדשים כדי לשפר את הפרוגנוזה של חולי קרצינומה של השתן.

איקריין(ICA), המרכיב הפעיל העיקרי באפימדיום, הוא מחזק, אפרודיזיאק ואנטי-ראומטי ברפואה הסינית המסורתית. לאחר בליעה, ICA עובר מטבוליזם לאיקרטין (ICT), אשר לאחר מכן מפעיל את השפעותיו. ל-ICA פעילויות ביולוגיות מרובות, כולל ויסות חסינות אדפטיבית, תכונות נוגדות חמצון ועיכוב התקדמות הגידול. בשנת 2022, כמוסות איקריטין עם ICT כמרכיב העיקרי אושרו על ידי מינהל המוצרים הרפואיים הלאומי של סין (NMPA) לטיפול קו ראשון בקרצינומה הפטוצלולרית מתקדמת שאינה ניתנת לניתוח. בנוסף, הוא הראה יעילות משמעותית בהארכת ההישרדות הכוללת של חולים עם קרצינומה הפטוצלולרית מתקדמת. ICT לא רק הורג גידולים ישירות על ידי גרימת אפופטוזיס ואוטופגיה, אלא גם מווסת את המיקרו-סביבה החיסונית של הגידול ומקדם תגובה חיסונית אנטי-גידולית. עם זאת, המנגנון הספציפי שבאמצעותו ICT מווסת TME, במיוחד בקרצינומה אורותליאלית, אינו מובן במלואו.

לאחרונה, חוקרים מהמחלקה לאורולוגיה, בית החולים הואשאן, אוניברסיטת פודאן, פרסמו מאמר שכותרתו "איקריטין מעכב את התקדמות סרטן אורותל על ידי דיכוי חדירת נויטרופילים בתיווך PADI2 ויצירת מלכודות חוץ-תאיות של נויטרופילים" בכתב העת Acta Pharm Sin B. המחקר גילה כיאיקריןהפחיתו משמעותית את התפשטות והתקדמות הגידול תוך עיכוב חדירת נויטרופילים וסינתזת NET, דבר המצביע על כך ש-ICT עשוי להיות מעכב NETs חדש וטיפול חדש לקרצינומה של אורותליה.

הישנות גידול וגרורות הן הגורמים העיקריים למוות בקרצינומה של תאי אורותל. בסביבת המיקרו של הגידול, מולקולות בקרה שליליות ותת-סוגים מרובים של תאי חיסון מדכאות חסינות נגד גידולים. סביבת המיקרו הדלקתית, הקשורה לנויטרופילים ולמלכודות חוץ-תאיות של נויטרופילים (NETs), מקדמת גרורות בגידול. עם זאת, נכון לעכשיו, אין תרופות המעכבות באופן ספציפי נויטרופילים ו-NETs.

במחקר זה, החוקרים הוכיחו לראשונה כיאיקרין, טיפול קו ראשון לקרצינומה הפטוצלולרית מתקדמת וחשוכת מרפא, יכול להפחית NETs הנגרמים על ידי NETosis אובדנית ולמנוע חדירת נויטרופילים למיקרו-סביבה של הגידול. מבחינה מכנית, ICT נקשר ומעכב את הביטוי של PADI2 בנויטרופילים, ובכך מעכב ציטרולינציה של היסטונים בתיווך PADI2. בנוסף, ICT מעכב יצירת ROS, מעכב את מסלול האיתות MAPK ומדכא גרורות בגידול הנגרמות על ידי NET.

במקביל, ICT מעכב ציטרולינציה של היסטונים בתיווך PADI2 בגידול, ובכך מעכב את התעתוק של גנים לגיוס נויטרופילים כגון GM-CSF ו-IL-6. בתורו, ירידה בביטוי IL-6 יוצרת לולאת משוב רגולטורית דרך ציר JAK2/STAT3/IL-6. באמצעות מחקר רטרוספקטיבי של דגימות קליניות, החוקרים מצאו מתאם בין נויטרופילים, NETs, ​​פרוגנוזה של Uca ובריחה חיסונית. ICT בשילוב עם מעכבי נקודות בקרה חיסוניות עשוי להיות בעל השפעה סינרגיסטית.

לסיכום, מחקר זה מצא כיאיקריןהפחיתו משמעותית את התפשטות הגידול והתקדמותו תוך עיכוב חדירת נויטרופילים וסינתזת NET, ונויטרופילים ו-NET מילאו תפקיד מעכב בסביבת החיסון של הגידול בחולים עם קרצינומה אורותליאלית. בנוסף, לשילוב של ICT עם אימונותרפיה אנטי-PD1 יש אפקט סינרגטי, דבר המצביע על אסטרטגיית טיפול פוטנציאלית עבור חולים עם קרצינומה אורותליאלית.