Estratto di Epimedium (erba cornea di capra): l'icariina diventa una nuova speranza nella lotta al cancro uroteliale

Il carcinoma uroteliale è uno dei tumori urinari più comuni, con recidiva e metastasi come principali fattori prognostici. Nel 2023, negli Stati Uniti saranno diagnosticati circa 168.560 casi di tumore urinario, con circa 32.590 decessi; circa il 50% di questi casi è rappresentato da carcinoma uroteliale. Nonostante la disponibilità di nuove opzioni terapeutiche, come la chemioterapia a base di platino e l'immunoterapia con anticorpi anti-PD1, oltre la metà dei pazienti con carcinoma uroteliale non risponde ancora a questi trattamenti. Pertanto, è urgente studiare nuovi agenti terapeutici per migliorare la prognosi dei pazienti con carcinoma uroteliale.

Icariina(ICA), il principale ingrediente attivo dell'Epimedium, è un tonico, afrodisiaco e antireumatico della medicina tradizionale cinese. Una volta ingerito, l'ICA viene metabolizzato in icartina (ICT), che poi esercita i suoi effetti. L'ICA ha molteplici attività biologiche, tra cui la regolazione dell'immunità adattativa, le proprietà antiossidanti e l'inibizione della progressione tumorale. Nel 2022, le capsule di icaritina con ICT come ingrediente principale sono state approvate dalla China National Medical Products Administration (NMPA) per il trattamento di prima linea del carcinoma epatocellulare inoperabile avanzato. Inoltre, ha mostrato una significativa efficacia nel prolungare la sopravvivenza globale dei pazienti con carcinoma epatocellulare avanzato. L'ICT non solo uccide direttamente i tumori inducendo apoptosi e autofagia, ma regola anche il microambiente immunitario tumorale e promuove la risposta immunitaria antitumorale. Tuttavia, il meccanismo specifico con cui l'ICT regola la TME, soprattutto nel carcinoma uroteliale, non è completamente compreso.

Di recente, i ricercatori del Dipartimento di Urologia dell'Ospedale Huashan dell'Università di Fudan hanno pubblicato un articolo intitolato "L'icaritina inibisce la progressione del cancro uroteliale sopprimendo l'infiltrazione dei neutrofili mediata da PADI2 e la formazione di trappole extracellulari dei neutrofili" sulla rivista Acta Pharm Sin B. Lo studio ha rivelato cheicariinaha ridotto significativamente la diffusione e la progressione del tumore, inibendo al contempo l'infiltrazione dei neutrofili e la sintesi dei NET, indicando che l'ICT potrebbe essere un nuovo inibitore dei NET e un nuovo trattamento per il carcinoma uroteliale.

La recidiva tumorale e le metastasi sono le principali cause di morte nel carcinoma uroteliale. Nel microambiente tumorale, molecole regolatrici negative e molteplici sottotipi di cellule immunitarie sopprimono l'immunità antitumorale. Il microambiente infiammatorio, associato ai neutrofili e alle trappole extracellulari dei neutrofili (NET), promuove le metastasi tumorali. Tuttavia, attualmente non esistono farmaci che inibiscano specificamente i neutrofili e le NET.

In questo studio, i ricercatori hanno dimostrato per la prima volta cheicariina, un trattamento di prima linea per il carcinoma epatocellulare avanzato e incurabile, può ridurre i NET causati da NETosi suicida e prevenire l'infiltrazione dei neutrofili nel microambiente tumorale. Meccanicisticamente, l'ICT si lega e inibisce l'espressione di PADI2 nei neutrofili, inibendo così la citrullinazione degli istoni mediata da PADI2. Inoltre, l'ICT inibisce la generazione di ROS, inibisce la via di segnalazione delle MAPK e sopprime le metastasi tumorali indotte dai NET.

Allo stesso tempo, l'ICT inibisce la citrullinazione istonica mediata da PADI2 tumorale, inibendo così la trascrizione di geni di reclutamento dei neutrofili come GM-CSF e IL-6. A sua volta, la downregulation dell'espressione di IL-6 forma un ciclo di feedback regolatorio attraverso l'asse JAK2/STAT3/IL-6. Attraverso uno studio retrospettivo di campioni clinici, i ricercatori hanno trovato una correlazione tra neutrofili, NET, prognosi di UCa e fuga immunitaria. L'ICT in combinazione con inibitori dei checkpoint immunitari potrebbe avere un effetto sinergico.

In sintesi, questo studio ha scoperto cheicariinaha ridotto significativamente la diffusione e la progressione del tumore, inibendo al contempo l'infiltrazione dei neutrofili e la sintesi di NET; neutrofili e NET hanno inoltre svolto un ruolo inibitorio nel microambiente immunitario tumorale dei pazienti con carcinoma uroteliale. Inoltre, l'ICT combinata con l'immunoterapia anti-PD1 ha un effetto sinergico, suggerendo una potenziale strategia terapeutica per i pazienti con carcinoma uroteliale.