Ekstrak Epimedium (Horny Goat Weed) - Icariin Menjadi Harapan Baru dalam Melawan Kanker Urotelial

Karsinoma urotelial merupakan salah satu kanker saluran kemih yang paling umum, dengan rekurensi dan metastasis tumor sebagai faktor prognosis utama. Pada tahun 2023, diperkirakan 168.560 kasus kanker saluran kemih akan terdiagnosis di Amerika Serikat, dengan sekitar 32.590 kematian; sekitar 50% dari kasus ini adalah karsinoma urotelial. Meskipun tersedia pilihan pengobatan baru, seperti kemoterapi berbasis platinum dan imunoterapi berbasis antibodi PD1, lebih dari separuh pasien karsinoma urotelial masih belum merespons pengobatan tersebut. Oleh karena itu, terdapat kebutuhan mendesak untuk meneliti agen terapeutik baru guna meningkatkan prognosis pasien karsinoma urotelial.

Icariin(ICA), bahan aktif utama dalam Epimedium, adalah obat tradisional Tiongkok yang bersifat tonik, afrodisiak, dan antirematik. Setelah dicerna, ICA dimetabolisme menjadi icartin (ICT), yang kemudian memberikan efeknya. ICA memiliki berbagai aktivitas biologis, termasuk mengatur imunitas adaptif, memiliki sifat antioksidan, dan menghambat perkembangan tumor. Pada tahun 2022, kapsul Icaritin dengan ICT sebagai bahan utama telah disetujui oleh Badan Pengawas Produk Medis Nasional Tiongkok (NMPA) untuk pengobatan lini pertama karsinoma hepatoseluler stadium lanjut yang tidak dapat dioperasi. Selain itu, kapsul ini menunjukkan efikasi yang signifikan dalam memperpanjang kelangsungan hidup keseluruhan pasien dengan karsinoma hepatoseluler stadium lanjut. ICT tidak hanya membunuh tumor secara langsung dengan menginduksi apoptosis dan autofagi, tetapi juga mengatur lingkungan mikro imun tumor dan meningkatkan respons imun antitumor. Namun, mekanisme spesifik bagaimana ICT mengatur TME, terutama pada karsinoma urotelial, belum sepenuhnya dipahami.

Baru-baru ini, para peneliti dari Departemen Urologi, Rumah Sakit Huashan, Universitas Fudan menerbitkan sebuah artikel berjudul "Icaritin menghambat perkembangan kanker urothelial dengan menekan infiltrasi neutrofil yang dimediasi PADI2 dan pembentukan perangkap ekstraseluler neutrofil" dalam jurnal Acta Pharm Sin B. Studi tersebut mengungkapkan bahwaicariinsecara signifikan mengurangi penyebaran dan perkembangan tumor sambil menghambat infiltrasi neutrofil dan sintesis NET, yang menunjukkan bahwa ICT mungkin merupakan penghambat NET baru dan pengobatan baru untuk karsinoma urotelial.

Kekambuhan dan metastasis tumor merupakan penyebab utama kematian pada karsinoma urotelial. Di lingkungan mikro tumor, molekul regulator negatif dan berbagai subtipe sel imun menekan imunitas antitumor. Lingkungan mikro inflamasi, yang berkaitan dengan neutrofil dan perangkap ekstraseluler neutrofil (NET), mendorong metastasis tumor. Namun, saat ini belum ada obat yang secara spesifik menghambat neutrofil dan NET.

Dalam penelitian ini, para peneliti menunjukkan untuk pertama kalinya bahwaicariin, pengobatan lini pertama untuk karsinoma hepatoseluler stadium lanjut dan tak tersembuhkan, dapat mengurangi NET yang disebabkan oleh NETosis bunuh diri dan mencegah infiltrasi neutrofil ke dalam lingkungan mikro tumor. Secara mekanistis, ICT mengikat dan menghambat ekspresi PADI2 pada neutrofil, sehingga menghambat sitrulinasi histon yang dimediasi PADI2. Selain itu, ICT menghambat pembentukan ROS, menghambat jalur pensinyalan MAPK, dan menekan metastasis tumor yang diinduksi NET.

Pada saat yang sama, TIK menghambat sitrulinasi histon yang dimediasi PADI2 oleh tumor, sehingga menghambat transkripsi gen rekrutmen neutrofil seperti GM-CSF dan IL-6. Penurunan ekspresi IL-6 pada gilirannya membentuk siklus umpan balik regulasi melalui sumbu JAK2/STAT3/IL-6. Melalui studi retrospektif sampel klinis, para peneliti menemukan korelasi antara neutrofil, NET, prognosis UCa, dan kemampuan lolos dari imun. TIK yang dikombinasikan dengan inhibitor titik pemeriksaan imun dapat memberikan efek sinergis.

Singkatnya, penelitian ini menemukan bahwaicariinSecara signifikan mengurangi penyebaran dan progresi tumor sekaligus menghambat infiltrasi neutrofil dan sintesis NET, dan neutrofil serta NET berperan sebagai inhibitor dalam lingkungan mikro imun tumor pasien karsinoma urotelial. Selain itu, TIK yang dikombinasikan dengan imunoterapi anti-PD1 memiliki efek sinergis, menunjukkan strategi pengobatan potensial bagi pasien karsinoma urotelial.