Էպիմեդիումի (հորնի այծի մոլախոտ) քաղվածք - իկարիինը դառնում է նոր հույս միզաթելային քաղցկեղի դեմ պայքարում

Միզուղիների քաղցկեղը ամենատարածված միզուղիների քաղցկեղներից մեկն է, որի հիմնական կանխատեսող գործոններն են ուռուցքի կրկնությունը և մետաստազները: 2023 թվականին Միացյալ Նահանգներում ախտորոշվելու է միզուղիների քաղցկեղի մոտավորապես 168,560 դեպք, որից մոտավորապես 32,590-ը՝ մահացություն. այս դեպքերի մոտավորապես 50%-ը միզուղիների քաղցկեղ է: Չնայած նոր բուժման տարբերակների առկայությանը, ինչպիսիք են պլատինային քիմիաթերապիան և PD1 հակամարմինների վրա հիմնված իմունաթերապիան, միզուղիների քաղցկեղով հիվանդների կեսից ավելին դեռևս չի արձագանքում այս բուժումներին: Հետևաբար, անհրաժեշտ է անհապաղ ուսումնասիրել նոր թերապևտիկ միջոցներ՝ միզուղիների քաղցկեղով հիվանդների կանխատեսումը բարելավելու համար:

Իկարիին(ICA)-ն, որը Epimedium-ի հիմնական ակտիվ բաղադրիչն է, տոնիկ, աֆրոդիզիակ և հակառևմատիկ ավանդական չինական դեղամիջոց է: Կլանվելուց հետո ICA-ն նյութափոխանակվում է իկարտինի (ICT), որը այնուհետև ցուցաբերում է իր ազդեցությունը: ICA-ն ունի բազմաթիվ կենսաբանական ակտիվություններ, այդ թվում՝ ադապտիվ իմունիտետի կարգավորում, հակաօքսիդանտային հատկություններ ունենալ և ուռուցքի առաջընթացի կանխարգելում: 2022 թվականին ICA-ի հիմնական բաղադրիչով իկարիտին պարկուճները հաստատվել են Չինաստանի ազգային բժշկական արտադրանքի վարչության (NMPA) կողմից՝ որպես առաջադեմ անվիրահատելի լյարդաբջջային քաղցկեղի առաջին գծի բուժում: Բացի այդ, այն ցույց է տվել զգալի արդյունավետություն առաջադեմ լյարդաբջջային քաղցկեղով հիվանդների ընդհանուր գոյատևման երկարացման գործում: ICA-ն ոչ միայն ուղղակիորեն սպանում է ուռուցքները՝ առաջացնելով ապոպտոզ և աուտոֆագիա, այլև կարգավորում է ուռուցքի իմունային միկրոմիջավայրը և խթանում հակաուռուցքային իմունային պատասխանը: Այնուամենայնիվ, ICA-ի կողմից TME-ի կարգավորման կոնկրետ մեխանիզմը, հատկապես միզաթելային քաղցկեղի դեպքում, լիովին հասկանալի չէ:

Վերջերս Ֆուդան համալսարանի Հուաշան հիվանդանոցի ուրոլոգիայի բաժանմունքի հետազոտողները Acta Pharm Sin B ամսագրում հրապարակեցին «Իկարիտինը կանխում է ուրոթելային քաղցկեղի զարգացումը՝ ճնշելով PADI2-միջնորդավորված նեյտրոֆիլների ներթափանցումը և նեյտրոֆիլների արտաբջջային թակարդի ձևավորումը» վերնագրով հոդված: Ուսումնասիրությունը ցույց է տվել, որիկարիինզգալիորեն նվազեցրել է ուռուցքի տարածումը և առաջընթացը՝ միաժամանակ արգելակելով նեյտրոֆիլների ներթափանցումը և NET սինթեզը, ինչը ցույց է տալիս, որ ICT-ն կարող է լինել NET-ների նոր արգելակիչ և միզաթելային քաղցկեղի նոր բուժում։

Ուռուցքի կրկնությունը և մետաստազը միզաթելային քաղցկեղի դեպքում մահվան հիմնական պատճառներն են: Ուռուցքի միկրոմիջավայրում բացասական կարգավորող մոլեկուլները և բազմաթիվ իմունային բջիջների ենթատիպերը ճնշում են հակաուռուցքային իմունիտետը: Նեյտրոֆիլների և նեյտրոֆիլների արտաբջջային թակարդների (ՆԹԹ) հետ կապված բորբոքային միկրոմիջավայրը նպաստում է ուռուցքի մետաստազավորմանը: Այնուամենայնիվ, ներկայումս չկան դեղամիջոցներ, որոնք հատուկ կերպով կարգելակեն նեյտրոֆիլները և ՆԹԹ-ները:

Այս ուսումնասիրության ընթացքում հետազոտողները առաջին անգամ ցույց տվեցին, որիկարիին, որը առաջադեմ և անբուժելի լյարդաբջջային քաղցկեղի առաջին գծի բուժում է, կարող է նվազեցնել ինքնասպանական NETosis-ի պատճառով առաջացած NET-ները և կանխել նեյտրոֆիլների ներթափանցումը ուռուցքի միկրոմիջավայրում: Մեխանիկորեն, ICT-ն կապվում է PADI2-ի արտահայտությունը նեյտրոֆիլներում և արգելակում այն, այդպիսով արգելակելով PADI2-միջնորդավորված հիստոնի ցիտրուլինացումը: Բացի այդ, ICT-ն արգելակում է ROS-ի առաջացումը, արգելակում է MAPK ազդանշանային ուղին և ճնշում է NET-ի առաջացրած ուռուցքի մետաստազը:

Միևնույն ժամանակ, ICT-ն արգելակում է ուռուցքի PADI2-միջնորդավորված հիստոնի ցիտրուլինացումը, դրանով իսկ արգելակելով նեյտրոֆիլների հավաքագրման գեների, ինչպիսիք են GM-CSF-ը և IL-6-ը, տրանսկրիպցիան: Իր հերթին, IL-6 արտահայտման նվազումը ձևավորում է կարգավորող հետադարձ օղակ JAK2/STAT3/IL-6 առանցքի միջոցով: Կլինիկական նմուշների հետահայաց ուսումնասիրության միջոցով հետազոտողները հայտնաբերել են կապ նեյտրոֆիլների, NET-ների, ​​UCa կանխատեսման և իմունային փախուստի միջև: ICT-ն՝ համակցված իմունային ստուգիչ կետերի ինհիբիտորների հետ, կարող է ունենալ սիներգետիկ ազդեցություն:

Ամփոփելով՝ այս ուսումնասիրությունը պարզեց, որիկարիինզգալիորեն նվազեցրել է ուռուցքի տարածումը և առաջընթացը՝ միաժամանակ արգելակելով նեյտրոֆիլների ներթափանցումը և NET սինթեզը, իսկ նեյտրոֆիլներն ու NET-ները արգելակող դեր են խաղացել միզաթելային քաղցկեղով հիվանդների ուռուցքի իմունային միկրոմիջավայրում: Բացի այդ, հակա-PD1 իմունաթերապիայի հետ համատեղ ICT-ն ունի սիներգետիկ ազդեցություն, ինչը ենթադրում է միզաթելային քաղցկեղով հիվանդների համար բուժման պոտենցիալ ռազմավարություն: