Ekstrakt Epimediuma (Horny Goat Weed) - Icariin postaje nova nada u borbi protiv urotelijalnog raka

Urotelni karcinom jedan je od najčešćih karcinoma mokraćnog sustava, a recidiv tumora i metastaze glavni su prognostički čimbenici. Procjenjuje se da će se 2023. godine u Sjedinjenim Državama dijagnosticirati 168 560 slučajeva raka mokraćnog sustava, s približno 32 590 smrtnih slučajeva; približno 50% tih slučajeva su urotelni karcinomi. Unatoč dostupnosti novih mogućnosti liječenja, poput kemoterapije na bazi platine i imunoterapije na bazi PD1 antitijela, više od polovice pacijenata s urotelnim karcinomom još uvijek ne reagira na ove tretmane. Stoga postoji hitna potreba za istraživanjem novih terapijskih sredstava kako bi se poboljšala prognoza pacijenata s urotelnim karcinomom.

Ikariin(ICA), glavni aktivni sastojak u Epimediumu, je tonik, afrodizijak i antireumatik tradicionalne kineske medicine. Nakon gutanja, ICA se metabolizira u icartin (ICT), koji zatim djeluje. ICA ima višestruka biološka djelovanja, uključujući regulaciju adaptivnog imuniteta, antioksidativna svojstva i inhibiciju napredovanja tumora. Godine 2022., kapsule Icaritina s ICT-om kao glavnim sastojkom odobrila je Kineska nacionalna uprava za medicinske proizvode (NMPA) za prvu liniju liječenja uznapredovalog neoperabilnog hepatocelularnog karcinoma. Osim toga, pokazao je značajnu učinkovitost u produljenju ukupnog preživljavanja pacijenata s uznapredovalim hepatocelularnim karcinomom. ICT ne samo da izravno ubija tumore induciranjem apoptoze i autofagije, već i regulira tumorsko imunološko mikrookruženje i potiče antitumorski imunološki odgovor. Međutim, specifičan mehanizam kojim ICT regulira TME, posebno kod urotelijalnog karcinoma, nije u potpunosti razjašnjen.

Nedavno su istraživači s Odjela za urologiju bolnice Huashan Sveučilišta Fudan objavili članak pod naslovom "Ikaritin inhibira napredovanje urotelijalnog raka suzbijanjem neutrofilne infiltracije posredovane PADI2 i stvaranja izvanstaničnih neutrofilnih zamki" u časopisu Acta Pharm Sin B. Studija je otkrila daicariinznačajno je smanjio širenje i progresiju tumora, a istovremeno inhibirao infiltraciju neutrofila i sintezu NET-a, što ukazuje na to da bi ICT mogao biti novi inhibitor NET-a i novi tretman za urotelijalni karcinom.

Recidiv tumora i metastaze glavni su uzroci smrti kod urotelijalnog karcinoma. U mikrookruženju tumora, negativne regulatorne molekule i višestruki podtipovi imunoloških stanica potiskuju antitumorski imunitet. Upalno mikrookruženje, povezano s neutrofilima i neutrofilnim izvanstaničnim zamkama (NET), potiče metastaze tumora. Međutim, trenutno ne postoje lijekovi koji specifično inhibiraju neutrofile i NET-ove.

U ovoj studiji, istraživači su prvi put pokazali daicariin, terapija prve linije za uznapredovali i neizlječivi hepatocelularni karcinom, može smanjiti NET-ove uzrokovane suicidalnom NETozom i spriječiti infiltraciju neutrofila u mikrookruženju tumora. Mehanistički, ICT se veže na PADI2 i inhibira ekspresiju u neutrofilima, čime inhibira PADI2-posredovanu citrulinaciju histona. Osim toga, ICT inhibira stvaranje ROS-a, inhibira MAPK signalni put i potiskuje NET-inducirane metastaze tumora.

Istovremeno, ICT inhibira citrulinaciju histona posredovanu tumorom PADI2, čime inhibira transkripciju gena za regrutiranje neutrofila poput GM-CSF i IL-6. Zauzvrat, smanjenje ekspresije IL-6 formira regulatornu povratnu petlju putem JAK2/STAT3/IL-6 osi. Retrospektivnom studijom kliničkih uzoraka, istraživači su otkrili korelaciju između neutrofila, NET-ova, prognoze UCa i imunološkog bijega. ICT u kombinaciji s inhibitorima imunoloških kontrolnih točaka može imati sinergistički učinak.

Ukratko, ova studija je otkrila daicariinznačajno je smanjio širenje i progresiju tumora, a istovremeno je inhibirao infiltraciju neutrofila i sintezu NET-a, a neutrofili i NET-ovi imali su inhibitornu ulogu u imunološkom mikrookruženju tumora kod pacijenata s urotelijalnim karcinomom. Osim toga, ICT u kombinaciji s imunoterapijom protiv PD1 ima sinergistički učinak, što sugerira potencijalnu strategiju liječenja pacijenata s urotelijalnim karcinomom.