Extracto de Epimedium (herba de cabra en celo): a icariína convértese nunha nova esperanza na loita contra o cancro urotelial

O carcinoma urotelial é un dos cancros urinarios máis comúns, sendo a recorrencia tumoral e a metástase os principais factores prognósticos. En 2023, estímase que se diagnosticarán nos Estados Unidos 168.560 casos de cancro urinario, con aproximadamente 32.590 mortes; aproximadamente o 50 % destes casos son carcinomas uroteliais. A pesar da dispoñibilidade de novas opcións de tratamento, como a quimioterapia baseada en platino e a inmunoterapia baseada en anticorpos PD1, máis da metade dos pacientes con carcinoma urotelial aínda non responden a estes tratamentos. Polo tanto, existe unha necesidade urxente de investigar novos axentes terapéuticos para mellorar o prognóstico dos pacientes con carcinoma urotelial.

Icariín(ICA), o principal ingrediente activo de Epimedium, é un tónico, afrodisíaco e antirreumático da medicina tradicional chinesa. Unha vez inxerido, o ICA metabolízase a icartina (ICT), que logo exerce os seus efectos. O ICA ten múltiples actividades biolóxicas, incluíndo a regulación da inmunidade adaptativa, as propiedades antioxidantes e a inhibición da progresión tumoral. En 2022, as cápsulas de icaritina con ICT como ingrediente principal foron aprobadas pola Administración Nacional de Produtos Médicos de China (NMPA) para o tratamento de primeira liña do carcinoma hepatocelular inoperable avanzado. Ademais, mostrou unha eficacia significativa para prolongar a supervivencia global dos pacientes con carcinoma hepatocelular avanzado. O ICT non só mata directamente os tumores ao inducir a apoptose e a autofaxia, senón que tamén regula o microambiente inmunitario do tumor e promove a resposta inmunitaria antitumoral. Non obstante, o mecanismo específico polo que o ICT regula o TME, especialmente no carcinoma urotelial, non se comprende completamente.

Recentemente, investigadores do Departamento de Uroloxía do Hospital Huashan da Universidade de Fudan publicaron un artigo titulado "A icaritina inhibe a progresión do cancro urotelial ao suprimir a infiltración de neutrófilos mediada por PADI2 e a formación de trampas extracelulares de neutrófilos" na revista Acta Pharm Sin B. O estudo revelou queicariínareduciu significativamente a propagación e a progresión do tumor á vez que inhibe a infiltración de neutrófilos e a síntese de NET, o que indica que a ICT pode ser un novo inhibidor dos NET e un novo tratamento para o carcinoma urotelial.

A recorrencia tumoral e a metástase son as principais causas de morte no carcinoma urotelial. No microambiente tumoral, as moléculas reguladoras negativas e os múltiples subtipos de células inmunitarias suprimen a inmunidade antitumoral. O microambiente inflamatorio, asociado aos neutrófilos e ás trampas extracelulares de neutrófilos (NET), promove a metástase tumoral. Non obstante, actualmente non existen fármacos que inhiban especificamente os neutrófilos e os NET.

Neste estudo, os investigadores demostraron por primeira vez queicariína, un tratamento de primeira liña para o carcinoma hepatocelular avanzado e incurable, pode reducir os tumores neuroendocrinos (TNE) causados ​​pola NETose suicida e previr a infiltración de neutrófilos no microambiente tumoral. Mecanicamente, a ICT únese e inhibe a expresión de PADI2 nos neutrófilos, inhibindo así a citrulinación de histonas mediada por PADI2. Ademais, a ICT inhibe a xeración de ROS, inhibe a vía de sinalización MAPK e suprime a metástase tumoral inducida por TNE.

Ao mesmo tempo, a ICT inhibe a citrulinación de histonas mediada por PADI2 tumoral, inhibindo así a transcrición de xenes de recrutamento de neutrófilos como GM-CSF e IL-6. Pola súa banda, a regulación á baixa da expresión de IL-6 forma un bucle de retroalimentación regulatorio a través do eixe JAK2/STAT3/IL-6. Mediante un estudo retrospectivo de mostras clínicas, os investigadores atoparon unha correlación entre os neutrófilos, os tumores neuroendocrinos, o prognóstico do cancro de útero e a fuga inmunitaria. A ICT combinada con inhibidores de puntos de control inmunitarios pode ter un efecto sinérxico.

En resumo, este estudo descubriu queicariínareduciu significativamente a propagación e progresión tumoral ao tempo que inhibía a infiltración de neutrófilos e a síntese de NET, e os neutrófilos e os NET desempeñaron un papel inhibitorio no microambiente inmunitario tumoral de pacientes con carcinoma urotelial. Ademais, a ICT combinada coa inmunoterapia anti-PD1 ten un efecto sinérxico, o que suxire unha posible estratexia de tratamento para pacientes con carcinoma urotelial.