Epimeediumi (horny goat Weed) ekstrakt - ikariinist saab uus lootus uroteliaalse vähi vastu võitlemisel

Uroteliaalkartsinoom on üks levinumaid kuseteede vähke, mille peamised prognostilised tegurid on kasvaja kordumine ja metastaasid. 2023. aastal diagnoositakse Ameerika Ühendriikides hinnanguliselt 168 560 kuseteede vähi juhtu, millest ligikaudu 32 590 sureb; ligikaudu 50% neist juhtudest on uroteliaalkartsinoom. Vaatamata uute ravivõimaluste, näiteks plaatinapõhise keemiaravi ja PD1 antikehadel põhineva immunoteraapia olemasolule, ei reageeri enam kui pooled uroteliaalkartsinoomi patsientidest nendele ravimeetoditele. Seetõttu on tungiv vajadus uurida uusi ravimeid, et parandada uroteliaalkartsinoomi patsientide prognoosi.

Ikariin(ICA), Epimedium'i peamine toimeaine, on toonik, afrodisiaakum ja reumavastane aine, mida kasutatakse traditsioonilises Hiina meditsiinis. Pärast allaneelamist metaboliseerub ICA ikartiiniks (ICT), mis seejärel avaldab oma toimet. ICA-l on mitu bioloogilist aktiivsust, sealhulgas adaptiivse immuunsuse reguleerimine, antioksüdantsed omadused ja kasvaja progresseerumise pärssimine. 2022. aastal kiitis Hiina Riiklik Meditsiinitoodete Administratsioon (NMPA) heaks Icartin kapslid, mille peamine koostisosa oli ICT, kaugelearenenud opereerimatu hepatotsellulaarse kartsinoomi esmavaliku raviks. Lisaks näitas see märkimisväärset efektiivsust kaugelearenenud hepatotsellulaarse kartsinoomiga patsientide üldise elulemuse pikendamisel. ICT mitte ainult ei hävita kasvajaid otseselt apoptoosi ja autofaagia indutseerimise kaudu, vaid reguleerib ka kasvaja immuunmikrokeskkonda ja soodustab kasvajavastast immuunvastust. Siiski ei ole täielikult teada spetsiifiline mehhanism, mille abil ICT reguleerib TME-d, eriti uroteliaalse kartsinoomi korral.

Hiljuti avaldasid Fudani ülikooli Huashani haigla uroloogia osakonna teadlased ajakirjas Acta Pharm Sin B artikli pealkirjaga „Ikaritiin pärsib uroteliaalvähi progresseerumist, pärssides PADI2-vahendatud neutrofiilide infiltratsiooni ja neutrofiilide rakuvälise lõksu moodustumist“. Uuring näitas, etikariinivähendas oluliselt kasvaja levikut ja progresseerumist, pärssides samal ajal neutrofiilide infiltratsiooni ja NET sünteesi, mis näitab, et ICT võib olla uus NET inhibiitor ja uus ravi uroteliaalse kartsinoomi korral.

Kasvaja kordumine ja metastaasid on uroteliaalse kartsinoomi peamised surmapõhjused. Kasvaja mikrokeskkonnas pärsivad negatiivsed regulatiivsed molekulid ja mitmed immuunrakkude alatüübid kasvajavastast immuunsust. Neutrofiilide ja neutrofiilide rakuväliste lõksudega (NET) seotud põletikuline mikrokeskkond soodustab kasvaja metastaase. Siiski puuduvad praegu ravimid, mis spetsiifiliselt inhibeeriksid neutrofiile ja NET-e.

Selles uuringus näitasid teadlased esmakordselt, etikariini, mis on esmavaliku ravi kaugelearenenud ja ravimatu hepatotsellulaarse kartsinoomi korral, võib vähendada suitsidaalse NEToosi põhjustatud NET-e ja ennetada neutrofiilide infiltratsiooni kasvaja mikrokeskkonnas. Mehaaniliselt seondub ICT PADI2-ga ja pärsib selle ekspressiooni neutrofiilides, pärssides seeläbi PADI2-vahendatud histooni tsitrullinatsiooni. Lisaks pärsib ICT ROS-i teket, pärsib MAPK signaaliülekande rada ja surub maha NET-i poolt indutseeritud kasvaja metastaase.

Samal ajal pärsib IKT kasvaja PADI2-vahendatud histooni tsitrullinatsiooni, pärssides seeläbi neutrofiilide värbamisgeenide, näiteks GM-CSF ja IL-6, transkriptsiooni. IL-6 ekspressiooni allareguleerimine omakorda moodustab regulatiivse tagasisideahela JAK2/STAT3/IL-6 telje kaudu. Kliiniliste proovide retrospektiivse uuringu käigus leidsid teadlased korrelatsiooni neutrofiilide, NET-ide, ​​UCa prognoosi ja immuunsüsteemi põgenemise vahel. IKT koos immuunkontrollpunkti inhibiitoritega võib avaldada sünergilist efekti.

Kokkuvõttes leidis see uuring, etikariinivähendas oluliselt kasvaja levikut ja progresseerumist, pärssides samal ajal neutrofiilide infiltratsiooni ja NET-i sünteesi, ning neutrofiilidel ja NET-idel oli uroteliaalkartsinoomiga patsientide kasvaja immuunmikrokeskkonnas pärssiv roll. Lisaks on IKT-l koos anti-PD1 immunoteraapiaga sünergistlik toime, mis viitab potentsiaalsele ravistrateegiale uroteliaalkartsinoomiga patsientidele.