Εκχύλισμα Epimedium (Horny Goat Weed) - Η ικαριίνη γίνεται νέα ελπίδα στην καταπολέμηση του ουροθηλιακού καρκίνου

Το ουροθηλιακό καρκίνωμα είναι ένας από τους πιο συνηθισμένους καρκίνους του ουροποιητικού συστήματος, με την υποτροπή και τη μετάσταση του όγκου να αποτελούν σημαντικούς προγνωστικούς παράγοντες. Το 2023, εκτιμάται ότι στις Ηνωμένες Πολιτείες θα διαγνωστούν 168.560 περιπτώσεις καρκίνου του ουροποιητικού συστήματος, με περίπου 32.590 θανάτους. Περίπου το 50% αυτών των περιπτώσεων αφορά ουροθηλιακό καρκίνωμα. Παρά τη διαθεσιμότητα νέων θεραπευτικών επιλογών, όπως η χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα και η ανοσοθεραπεία με βάση τα αντισώματα PD1, περισσότεροι από τους μισούς ασθενείς με ουροθηλιακό καρκίνωμα εξακολουθούν να μην ανταποκρίνονται σε αυτές τις θεραπείες. Επομένως, υπάρχει επείγουσα ανάγκη να διερευνηθούν νέοι θεραπευτικοί παράγοντες για τη βελτίωση της πρόγνωσης των ασθενών με ουροθηλιακό καρκίνωμα.

ΙκαρίνΤο ICA (ICA), το κύριο δραστικό συστατικό του Epimedium, είναι ένα τονωτικό, αφροδισιακό και αντιρευματικό παραδοσιακό κινέζικο φάρμακο. Μόλις καταποθεί, το ICA μεταβολίζεται σε ικαρτίνη (ICT), η οποία στη συνέχεια ασκεί τις επιδράσεις του. Το ICA έχει πολλαπλές βιολογικές δράσεις, όπως η ρύθμιση της προσαρμοστικής ανοσίας, η ύπαρξη αντιοξειδωτικών ιδιοτήτων και η αναστολή της εξέλιξης του όγκου. Το 2022, οι κάψουλες Icaritin με ICT ως κύριο συστατικό εγκρίθηκαν από την Εθνική Υπηρεσία Ιατρικών Προϊόντων της Κίνας (NMPA) για τη θεραπεία πρώτης γραμμής του προχωρημένου μη χειρουργήσιμου ηπατοκυτταρικού καρκινώματος. Επιπλέον, έδειξε σημαντική αποτελεσματικότητα στην παράταση της συνολικής επιβίωσης ασθενών με προχωρημένο ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα. Το ICT όχι μόνο σκοτώνει άμεσα τους όγκους προκαλώντας απόπτωση και αυτοφαγία, αλλά ρυθμίζει επίσης το ανοσοποιητικό μικροπεριβάλλον του όγκου και προάγει την αντικαρκινική ανοσοαπόκριση. Ωστόσο, ο συγκεκριμένος μηχανισμός με τον οποίο το ICT ρυθμίζει την TME, ειδικά στο ουροθηλιακό καρκίνωμα, δεν είναι πλήρως κατανοητός.

Πρόσφατα, ερευνητές από το Τμήμα Ουρολογίας του Νοσοκομείου Huashan του Πανεπιστημίου Fudan δημοσίευσαν ένα άρθρο με τίτλο «Η ικαριτίνη αναστέλλει την εξέλιξη του ουροθηλιακού καρκίνου καταστέλλοντας την διήθηση ουδετερόφιλων που προκαλείται από PADI2 και τον σχηματισμό εξωκυτταρικής παγίδας ουδετερόφιλων» στο περιοδικό Acta Pharm Sin B. Η μελέτη αποκάλυψε ότιικαριίνμείωσε σημαντικά την εξάπλωση και την εξέλιξη του όγκου, ενώ παράλληλα ανέστειλε τη διήθηση των ουδετερόφιλων και τη σύνθεση NET, υποδεικνύοντας ότι η ICT μπορεί να είναι ένας νέος αναστολέας NETs και μια νέα θεραπεία για το ουροθηλιακό καρκίνωμα.

Η υποτροπή και η μετάσταση του όγκου είναι οι κύριες αιτίες θανάτου στο ουροθηλιακό καρκίνωμα. Στο μικροπεριβάλλον του όγκου, αρνητικά ρυθμιστικά μόρια και πολλαπλοί υποτύποι ανοσοκυττάρων καταστέλλουν την αντικαρκινική ανοσία. Το φλεγμονώδες μικροπεριβάλλον, που σχετίζεται με τα ουδετερόφιλα και τις εξωκυτταρικές παγίδες ουδετερόφιλων (NETs), προάγει τη μετάσταση του όγκου. Ωστόσο, προς το παρόν δεν υπάρχουν φάρμακα που να αναστέλλουν ειδικά τα ουδετερόφιλα και τους NETs.

Σε αυτή τη μελέτη, οι ερευνητές απέδειξαν για πρώτη φορά ότιικαριίν, μια θεραπεία πρώτης γραμμής για προχωρημένο και ανίατο ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα, μπορεί να μειώσει τους νευροκυτταρικούς όγκους (NETs) που προκαλούνται από αυτοκτονική NETosis και να αποτρέψει τη διήθηση ουδετερόφιλων στο μικροπεριβάλλον του όγκου. Μηχανιστικά, η ICT συνδέεται και αναστέλλει την έκφραση του PADI2 στα ουδετερόφιλα, αναστέλλοντας έτσι την κιτρουλινίωση ιστονών που προκαλείται από την PADI2. Επιπλέον, η ICT αναστέλλει την παραγωγή ROS, αναστέλλει την οδό σηματοδότησης MAPK και καταστέλλει την μετάσταση του όγκου που προκαλείται από NET.

Ταυτόχρονα, η ICT αναστέλλει την κιτρουλίνωση ιστονών που προκαλείται από τον όγκο μέσω του PADI2, αναστέλλοντας έτσι τη μεταγραφή γονιδίων στρατολόγησης ουδετερόφιλων όπως το GM-CSF και η IL-6. Με τη σειρά της, η μείωση της έκφρασης της IL-6 σχηματίζει έναν ρυθμιστικό βρόχο ανατροφοδότησης μέσω του άξονα JAK2/STAT3/IL-6. Μέσω μιας αναδρομικής μελέτης κλινικών δειγμάτων, οι ερευνητές βρήκαν μια συσχέτιση μεταξύ ουδετερόφιλων, νευροεκφυλιστικών κυττάρων (NETs), πρόγνωσης UCa και ανοσολογικής διαφυγής. Η ICT σε συνδυασμό με αναστολείς ανοσολογικών σημείων ελέγχου μπορεί να έχει συνεργιστική δράση.

Συνοπτικά, η παρούσα μελέτη διαπίστωσε ότιικαριίνμείωσε σημαντικά την εξάπλωση και την εξέλιξη του όγκου, ενώ παράλληλα ανέστειλε τη διήθηση των ουδετερόφιλων και τη σύνθεση των NET, ενώ τα ουδετερόφιλα και τα NET έπαιξαν ανασταλτικό ρόλο στο ανοσοποιητικό μικροπεριβάλλον του όγκου ασθενών με ουροθηλιακό καρκίνωμα. Επιπλέον, η ICT σε συνδυασμό με την ανοσοθεραπεία κατά του PD1 έχει συνεργιστική δράση, υποδεικνύοντας μια πιθανή στρατηγική θεραπείας για ασθενείς με ουροθηλιακό καρκίνωμα.