Epimedium (Horny Goat Weed)-Extrakt – Icariin wird zur neuen Hoffnung im Kampf gegen Urothelkrebs

Das Urothelkarzinom ist eine der häufigsten Harnwegskrebserkrankungen. Tumorrezidive und Metastasen sind wichtige Prognosefaktoren. Im Jahr 2023 werden in den USA schätzungsweise 168.560 Fälle von Harnwegskrebs diagnostiziert, mit etwa 32.590 Todesfällen; etwa 50 % dieser Fälle sind Urothelkarzinome. Trotz der Verfügbarkeit neuer Behandlungsmöglichkeiten wie platinbasierter Chemotherapie und PD1-Antikörper-basierter Immuntherapie sprechen mehr als die Hälfte der Urothelkarzinompatienten immer noch nicht auf diese Behandlungen an. Daher besteht dringender Bedarf an der Erforschung neuer Therapeutika zur Verbesserung der Prognose von Urothelkarzinompatienten.

Icariin(ICA), der Hauptwirkstoff von Epimedium, ist ein Stärkungsmittel, Aphrodisiakum und Antirheumatikum der traditionellen chinesischen Medizin. Nach der Einnahme wird ICA zu Icartin (ICT) verstoffwechselt, das dann seine Wirkung entfaltet. ICA hat mehrere biologische Aktivitäten, darunter die Regulierung der adaptiven Immunität, antioxidative Eigenschaften und die Hemmung des Tumorwachstums. Im Jahr 2022 wurden Icaritin-Kapseln mit ICT als Hauptbestandteil von der chinesischen National Medical Products Administration (NMPA) zur Erstlinienbehandlung von fortgeschrittenem inoperablem Leberzellkarzinom zugelassen. Darüber hinaus zeigte es eine signifikante Wirksamkeit bei der Verlängerung des Gesamtüberlebens von Patienten mit fortgeschrittenem Leberzellkarzinom. ICT tötet nicht nur Tumore direkt ab, indem es Apoptose und Autophagie induziert, sondern reguliert auch das Immunmikroumfeld des Tumors und fördert die Antitumor-Immunantwort. Der spezifische Mechanismus, durch den ICT TME reguliert, insbesondere beim Urothelkarzinom, ist jedoch nicht vollständig verstanden.

Kürzlich veröffentlichten Forscher der Abteilung für Urologie des Huashan-Krankenhauses der Fudan-Universität einen Artikel mit dem Titel „Icaritin hemmt das Fortschreiten von Urothelkarzinomen durch Unterdrückung der PADI2-vermittelten Neutrophileninfiltration und der Bildung neutrophiler extrazellulärer Fallen“ in der Zeitschrift Acta Pharm Sin B. Die Studie ergab, dassIcariinreduzierte die Tumorausbreitung und -progression signifikant und hemmte gleichzeitig die Neutrophileninfiltration und die NET-Synthese, was darauf hindeutet, dass ICT ein neuer NET-Hemmer und eine neue Behandlung für Urothelkarzinome sein könnte.

Tumorrezidive und Metastasen sind die Haupttodesursachen bei Urothelkarzinomen. Im Tumormikromilieu unterdrücken negative regulatorische Moleküle und verschiedene Immunzellsubtypen die Antitumorimmunität. Das entzündliche Mikromilieu, das mit Neutrophilen und neutrophilen extrazellulären Fallen (NETs) assoziiert ist, fördert die Tumormetastasierung. Derzeit gibt es jedoch keine Medikamente, die Neutrophile und NETs spezifisch hemmen.

In dieser Studie zeigten die Forscher zum ersten Mal, dassIcariin, eine Erstlinientherapie für fortgeschrittenes und unheilbares Leberzellkarzinom, kann durch suizidale NETose verursachte NETs reduzieren und die Neutrophileninfiltration in die Tumormikroumgebung verhindern. Mechanistisch gesehen bindet ICT an PADI2 und hemmt dessen Expression in Neutrophilen, wodurch die PADI2-vermittelte Histon-Citrullinierung gehemmt wird. Darüber hinaus hemmt ICT die ROS-Bildung, hemmt den MAPK-Signalweg und unterdrückt NET-induzierte Tumormetastasen.

Gleichzeitig hemmt ICT die PADI2-vermittelte Histon-Citrullinierung im Tumor und damit die Transkription von Neutrophilen-Rekrutierungsgenen wie GM-CSF und IL-6. Die Herunterregulierung der IL-6-Expression wiederum bildet eine regulatorische Rückkopplungsschleife über die JAK2/STAT3/IL-6-Achse. Durch eine retrospektive Untersuchung klinischer Proben fanden die Forscher einen Zusammenhang zwischen Neutrophilen, NETs, ​​UCa-Prognose und Immunflucht. Die Kombination von ICT mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren könnte einen synergistischen Effekt haben.

Zusammenfassend stellte diese Studie fest, dassIcariinreduzierte die Tumorausbreitung und -progression signifikant und hemmte gleichzeitig die Neutrophileninfiltration und die NET-Synthese. Neutrophile und NET spielten eine hemmende Rolle im tumorimmunen Mikroumfeld von Patienten mit Urothelkarzinom. Darüber hinaus hat die ICT in Kombination mit einer Anti-PD1-Immuntherapie einen synergistischen Effekt, was eine potenzielle Behandlungsstrategie für Patienten mit Urothelkarzinom nahelegt.