Epimedium (Horny Goat Weed) ekstrakt - Icariin bliver nyt håb i kampen mod urotelkræft

Urotelkarcinom er en af ​​de mest almindelige urinvejskræftformer, hvor tumorrecidiv og metastase er vigtige prognostiske faktorer. I 2023 vil der blive diagnosticeret 168.560 tilfælde af urinvejskræft i USA, med cirka 32.590 dødsfald; cirka 50 % af disse tilfælde er urotelkarcinom. Trods tilgængeligheden af ​​nye behandlingsmuligheder, såsom platinbaseret kemoterapi og PD1-antistofbaseret immunterapi, reagerer mere end halvdelen af ​​patienter med urotelkarcinom stadig ikke på disse behandlinger. Derfor er der et presserende behov for at undersøge nye terapeutiske midler for at forbedre prognosen for patienter med urotelkarcinom.

Icariin(ICA), den vigtigste aktive ingrediens i Epimedium, er et tonisk, elskovsmiddel og antireumatisk traditionelt kinesisk lægemiddel. Når ICA indtages, metaboliseres det til icartin (ICT), som derefter udøver sine virkninger. ICA har flere biologiske aktiviteter, herunder regulering af adaptiv immunitet, antioxidante egenskaber og hæmning af tumorprogression. I 2022 blev Icaritin-kapsler med ICT som hovedingrediens godkendt af China National Medical Products Administration (NMPA) til førstelinjebehandling af avanceret inoperabel hepatocellulært karcinom. Derudover viste det signifikant effekt i at forlænge den samlede overlevelse hos patienter med avanceret hepatocellulært karcinom. ICT dræber ikke kun tumorer direkte ved at inducere apoptose og autofagi, men regulerer også tumorimmunmikromiljøet og fremmer antitumorimmunrespons. Den specifikke mekanisme, hvormed ICT regulerer TME, især ved urotelialt karcinom, er dog ikke fuldt ud forstået.

For nylig har forskere fra Urologisk Institut på Huashan Hospital ved Fudan Universitet offentliggjort en artikel med titlen "Icaritin hæmmer progressionen af ​​urotelial kræft ved at undertrykke PADI2-medieret neutrofilinfiltration og dannelse af neutrofil ekstracellulær fælde" i tidsskriftet Acta Pharm Sin B. Undersøgelsen viste, aticariinreducerede signifikant tumorspredning og -progression, samtidig med at neutrofilinfiltration og NET-syntese hæmmedes, hvilket indikerer, at ICT kan være en ny NET-hæmmer og en ny behandling for urotelialt karcinom.

Tumorrecidiv og metastase er de primære dødsårsager ved urotelialt karcinom. I tumormikromiljøet undertrykker negative regulatoriske molekyler og flere immuncellesubtyper antitumorimmunitet. Det inflammatoriske mikromiljø, forbundet med neutrofiler og neutrofil ekstracellulære fælder (NET'er), fremmer tumormetastase. Der findes dog i øjeblikket ingen lægemidler, der specifikt hæmmer neutrofiler og NET'er.

I dette studie viste forskerne for første gang, aticariin, en førstelinjebehandling for avanceret og uhelbredelig hepatocellulært karcinom, kan reducere NET'er forårsaget af suicidal NETose og forhindre neutrofilinfiltration i tumormikromiljøet. Mekanisk binder ICT sig til og hæmmer ekspressionen af ​​PADI2 i neutrofiler, hvorved PADI2-medieret histoncitrullination hæmmes. Derudover hæmmer ICT ROS-generering, hæmmer MAPK-signalvejen og undertrykker NET-induceret tumormetastase.

Samtidig hæmmer ICT tumor PADI2-medieret histoncitrullinering og hæmmer derved transkriptionen af ​​neutrofilrekrutteringsgener såsom GM-CSF og IL-6. Nedregulering af IL-6-ekspression danner til gengæld en regulatorisk feedback-loop gennem JAK2/STAT3/IL-6-aksen. Gennem et retrospektivt studie af kliniske prøver fandt forskerne en korrelation mellem neutrofiler, NET'er, ​​UCa-prognose og immun escape. ICT kombineret med immune checkpoint-hæmmere kan have en synergistisk effekt.

Sammenfattende viste denne undersøgelse, aticariinreducerede tumorspredning og -progression signifikant, samtidig med at neutrofilinfiltration og NET-syntese blev hæmmet, og neutrofiler og NET'er spillede en hæmmende rolle i tumorimmunmikromiljøet hos patienter med urotelialt karcinom. Derudover har ICT kombineret med anti-PD1-immunterapi en synergistisk effekt, hvilket tyder på en potentiel behandlingsstrategi for patienter med urotelialt karcinom.