Ekstrakt Epimediuma (Horny Goat Weed) - Icariin postaje nova nada u borbi protiv urotelijalnog raka

Urotelni karcinom je jedan od najčešćih karcinoma mokraćnog sistema, pri čemu su recidiv tumora i metastaze glavni prognostički faktori. Procjenjuje se da će 2023. godine u Sjedinjenim Američkim Državama biti dijagnosticirano 168.560 slučajeva raka mokraćnog sistema, sa približno 32.590 smrtnih slučajeva; približno 50% ovih slučajeva su urotelni karcinomi. Uprkos dostupnosti novih mogućnosti liječenja, kao što su hemoterapija na bazi platine i imunoterapija na bazi PD1 antitijela, više od polovine pacijenata sa urotelnim karcinomom i dalje ne reaguje na ove tretmane. Stoga postoji hitna potreba za istraživanjem novih terapijskih sredstava kako bi se poboljšala prognoza pacijenata sa urotelnim karcinomom.

Ikariin(ICA), glavni aktivni sastojak u Epimediumu, je tonik, afrodizijak i antireumatik tradicionalne kineske medicine. Nakon gutanja, ICA se metabolizira u icartin (ICT), koji zatim ispoljava svoje djelovanje. ICA ima višestruke biološke aktivnosti, uključujući regulaciju adaptivnog imuniteta, antioksidativna svojstva i inhibiciju progresije tumora. 2022. godine, kapsule Icaritina s ICT-om kao glavnim sastojkom odobrila je Kineska nacionalna uprava za medicinske proizvode (NMPA) za prvu liniju liječenja uznapredovalog neoperabilnog hepatocelularnog karcinoma. Osim toga, pokazao je značajnu efikasnost u produženju ukupnog preživljavanja pacijenata s uznapredovalim hepatocelularnim karcinomom. ICT ne samo da direktno ubija tumore indukcijom apoptoze i autofagije, već i reguliše tumorsko imunološko mikrookruženje i promoviše antitumorski imunološki odgovor. Međutim, specifičan mehanizam kojim ICT reguliše TME, posebno kod urotelijalnog karcinoma, nije u potpunosti razjašnjen.

Nedavno su istraživači s Odjela za urologiju bolnice Huashan Sveučilišta Fudan objavili članak pod naslovom "Ikaritin inhibira napredovanje urotelijalnog karcinoma suzbijanjem neutrofilne infiltracije posredovane PADI2 i formiranja ekstracelularnih zamki neutrofila" u časopisu Acta Pharm Sin B. Studija je otkrila daicariinznačajno je smanjio širenje i progresiju tumora, a istovremeno inhibirao infiltraciju neutrofila i sintezu NET-a, što ukazuje na to da bi ICT mogao biti novi inhibitor NET-a i novi tretman za urotelijalni karcinom.

Recidiv tumora i metastaze su glavni uzroci smrti kod urotelijalnog karcinoma. U mikrookruženju tumora, negativne regulatorne molekule i višestruki podtipovi imunih ćelija potiskuju antitumorski imunitet. Upalno mikrookruženje, povezano s neutrofilima i neutrofilnim ekstracelularnim zamkama (NET), potiče metastaze tumora. Međutim, trenutno ne postoje lijekovi koji specifično inhibiraju neutrofile i NET.

U ovoj studiji, istraživači su prvi put pokazali daicariin, terapija prve linije za uznapredovali i neizlječivi hepatocelularni karcinom, može smanjiti NET-ove uzrokovane suicidalnom NETozom i spriječiti infiltraciju neutrofila u mikrookruženju tumora. Mehanistički, ICT se veže za PADI2 i inhibira ekspresiju u neutrofilima, čime inhibira PADI2-posredovanu citrulinaciju histona. Osim toga, ICT inhibira stvaranje ROS-a, inhibira MAPK signalni put i suzbija NET-inducirane metastaze tumora.

Istovremeno, ICT inhibira citrulinaciju histona posredovanu tumorom PADI2, čime inhibira transkripciju gena za regrutaciju neutrofila kao što su GM-CSF i IL-6. Zauzvrat, smanjenje ekspresije IL-6 formira regulatornu povratnu petlju kroz JAK2/STAT3/IL-6 osu. Retrospektivnom studijom kliničkih uzoraka, istraživači su otkrili korelaciju između neutrofila, NET-ova, prognoze UCa i imunološkog bijega. ICT u kombinaciji s inhibitorima imunoloških kontrolnih tačaka može imati sinergistički učinak.

Ukratko, ova studija je otkrila daicariinznačajno je smanjio širenje i progresiju tumora, a istovremeno je inhibirao infiltraciju neutrofila i sintezu NET-ova, a neutrofili i NET-ovi su igrali inhibitornu ulogu u imunološkom mikrookruženju tumora kod pacijenata s urotelijalnim karcinomom. Osim toga, ICT u kombinaciji s anti-PD1 imunoterapijom ima sinergistički učinak, što ukazuje na potencijalnu strategiju liječenja pacijenata s urotelijalnim karcinomom.